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Les chercheurs découvrent l'interaction principale au coeur de la demande de règlement neuve prometteuse pour la maladie de Fabry

Une équipe de recherche aboutie par le biochimiste Scott Garman à l'université du Massachusetts Amherst a découvert une interaction principale au coeur d'une demande de règlement neuve prometteuse pour un trouble métabolique rare d'enfance connu sous le nom de maladie de Fabry. La découverte aidera la compréhension d'autres troubles protéine-se pliants tels qu'Alzheimer, Parkinson et maladies de Huntington, aussi bien. Des découvertes sont décrites comme article-couverture dans la question actuelle de la chimie et de la biologie.

Les gens portés avec la maladie de Fabry ont une copie défectueuse d'un gène unique qui code pour l'enzyme de l'alpha-galactosidase (α-GALLON), une de la cellule « réutilisant » des machines. Quand elle exécute normalement, α-GALLON décompose un lipide graisseux connu sous le nom de GB3 au centre de réutilisation des cellules, ou le lysosome. Mais quand il reste en deçà de ses possibilités ou défaille, les sympt40mes de Fabry donnent droit. Les patients peuvent survivre à l'âge adulte, mais le trouble mène à l'habillage toxique de lipide dans les vaisseaux sanguins et les organes qui compromettent le fonctionnement de rein ou mènent à la cardiopathie, par exemple.

Le gène défectueux endommage son en produisant une protéine misfolded, fournissant une enzyme α-GALLON instable et fonctionnante mauvais. Comme des papiers d'origami, ces protéines sont dévoilées pour commencer et devenir seulement actives une fois pliées dans des formes précises. Actuellement, le traitement de remontage d'enzymes (ERT) est la seule demande de règlement approuvée par le FDA pour des troubles lysosomal de stockage tels que Fabry, Pompe et maladies de Gaucher, mais ERT exige d'un procédé compliqué et cher de purifier et remonter l'enzyme α-GALLON endommagée, et il doit être administré par un médecin.

Au lieu de remonter l'enzyme endommagée, un traitement pharmacologique appelé de chaperon de route (PC) alternative est actuel dans des tests cliniques de la phase III pour la maladie de Fabry. Il se fonde sur employer plus petit, les molécules de « chaperon » pour maintenir des protéines sur le bon chemin vers le pliage correcte, mais leur mécanisme biologique n'est pas comprise bonne, indique Garman.

Maintenant, lui et les collègues enregistrent des résultats d'une exploration complète au niveau atomique de la base biochimique et biophysique de deux petites molécules pour stabiliser potentiellement l'enzyme α-GALLON. Il dit que leur utilisation dans le traitement de PC pourrait un jour être loin moins chère que la norme actuelle, ERT, et peut être prise oralement.

Ce travail, qui améliore la connaissance d'un type entier des chaperons moléculaires, représente la pièce maîtresse de la thèse de doctorat d'Abigaïl Guce de stagiaire d'UMass Amherst et a été supporté par les instituts de la santé nationaux. D'autres membres de l'équipe sont des étudiants de troisième cycle Clark et Jerome nationaux Rogich.

« Les interactions que nous avons regardées sont exact les choses se produisant dans le test clinique en ce moment, » Garman dit. De plus, « le même concept maintenant est appliqué à d'autres maladies protéine-se pliantes telles que Parkinson et maladie d'Alzheimer. Beaucoup de chercheurs médicaux essayent de maintenir des protéines de misfolding à l'aide de petites molécules de chaperon. Nos études ont réellement avancé la compréhension de la façon faire cela. »

En leur papier actuel, Garman et collègues comparent la capacité de deux petites molécules de chaperon, de galactose et de 1 deoxygalactononjirimycin (DGJ) de stabiliser la protéine α-GALLON, de l'aider pour résister dévoiler dans différentes conditions telles que la température élevée et différents niveaux de pH.

Ils ont constaté que chaque chaperon a des affinités très différentes : DGJ grippe fortement et la galactose grippe desserré au α-GALLON, pourtant ils diffèrent en seulement deux positions atomiques. « Est fortement meilleur, parce que vous pouvez employer moins de médicament pour la demande de règlement, » Garman dit. « Nous maintenant pouvons expliquer le pouvoir élevé de DGJ, son grippement serré, vers le bas à différents atomes. »

Dans des études plus tôt comme dans le travail actuel, l'équipe d'UMass Amherst avait l'habitude leurs compétences spéciales en cristallographie de rayon X pour produire des images en trois dimensions de tous les atomes dans la protéine pour comprendre comment elle mène à bien sa mission métabolique. Ils ont également trouvé un accepteur neuf pour des petites molécules sur α-GALLON humain qui jamais n'avait été observé déja.

La cristallographie sur les deux chaperons bondissent à l'enzyme α-GALLON a prouvé qu'une interaction unique entre l'enzyme et le DGJ était responsable de l'affinité élevée de DGJ pour l'enzyme. D'autres expériences ont également montré la capacité du 11 12 d'atome chaperons - et de protéger le grand, 6.600 l'atome α-GALLON contre le déploiement et la dégradation.

Pour la première fois, en apportant une modification unique en un acide aminé en protéine, ils ont forcé le DGJ pour gripper faible, indiquant qu'une interaction atomique est responsable de l'affinité élevée de DGJ.

« Elle était étonnante pour trouver que ces deux petites molécules qui examinent vraiment beaucoup de même chose ont des affinités très différentes pour cette enzyme, » dit Garman, « et nous comprenons maintenant pourquoi. Le DGJ iminosugar a le pouvoir élevé dû à une interaction ionique unique avec α-GALLON. De façon générale, nos études prouvent que cette petite molécule maintient l'enzyme du déploiement, ou quand il dévoile, le procédé se produit dont plus lentement, vous avez besoin en traitant la maladie. »

L'équipe d'UMass Amherst planification pour employer ensuite les principes, les analyses et les expériences qu'ils se sont développés ici sur des enzymes défectueuses dans d'autres maladies humaines pour examiner des traitements neufs pour eux et ont associé des troubles.

Source:

University of Massachusetts Amherst