Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

I ricercatori scoprono l'interazione chiave a cuore di promessa del trattamento nuovo per la malattia di Fabry

Un gruppo di ricerca piombo dal biochimico Scott Garman all'università di Massachusetts Amherst ha scoperto un'interazione chiave al centro di un trattamento nuovo di promessa per un disordine metabolico di infanzia rara conosciuto come la malattia di Fabry. La scoperta aiuterà la comprensione di altri disordini della folding proteico quali le malattie di Alzheimer, di Parkinson e di Huntington, pure. I risultati sono descritti come la notizia da copertina nella questione attuale di chimica & di biologia.

La gente sopportata con la malattia di Fabry ha una copia difettosa di singolo gene che codifica per l'enzima della alfa-galattosidasi (α-GALLONE), uno della cella “che ricicla„ i commputer. Quando esegue normalmente, α-GALLONE suddivide un lipido oleoso conosciuto come GB3 nel centro di riciclaggio delle cellule, o il lisosoma. Ma quando underperforms o viene a mancare, i sintomi di Fabry risultano. I pazienti possono sopravvivere a all'età adulta, ma il disordine piombo ad accumulazione tossica del lipido nei vasi sanguigni e negli organi che compromettono la funzione del rene o piombo alla malattia di cuore, per esempio.

Il gene difettoso causa il suo danno producendo una proteina misfolded, rendente un enzima instabile e male di funzionamento α-GALLONE. Come i documenti di origami, queste proteine sono spiegate per cominciare e diventare soltanto attive una volta profilatura nelle forme precise. Attualmente, la terapia della sostituzione degli enzimi (ERT) è il solo trattamento approvato dalla FDA per tali disordini lysosomal di stoccaggio come le malattie di Fabry, di Pompe e di Gaucher, ma ERT richiede un trattamento complicato e costoso di depurare e sostituire l'enzima nocivo α-GALLONE e deve essere amministrato da un medico.

Invece di sostituzione dell'enzima nocivo, un itinerario alternativo chiamato terapia farmacologica (PC) del chaperon è corrente nei test clinici di fase III per la malattia di Fabry. Conta sul usando più piccolo, le molecole “del chaperon„ per tenere le proteine sulla buona strada verso la piegatura adeguata, ma il loro meccanismo biochimico non è capita buona, dice Garman.

Ora, lui ed i colleghi riferiscono i risultati di una prospezione accurata al livello atomico della base biochimica e biofisica di due piccole molecole per potenzialmente la stabilizzazione dell'enzima α-GALLONE. Dice che il loro uso nella terapia del PC potrebbe l'un giorno essere molto costoso che lo standard corrente, ERT e può essere catturato oralmente.

Questo lavoro, che migliora la conoscenza di intera classe di chaperon molecolari, rappresenta il centro della tesi di dottorato di Abigail Guce dello studente di UMass Amherst ed è stato supportato dagli istituti della sanità nazionali. Altri membri del gruppo sono dottorandi Clark e Jerome nazionali Rogich.

“Le interazioni che abbiamo esaminato sono esattamente le cose che accadono nel test clinico ora,„ Garman dice. Più ulteriormente, “lo stesso concetto ora sta applicandosi ad altre malattie della folding proteico quali Parkinson ed il morbo di Alzheimer. Molti ricercatori medici stanno provando a tenere le proteine dal misfolding usando le piccole molecole del chaperon. I nostri studi definitivamente hanno avanzato la comprensione di come fare quello.„

In loro documento corrente, Garman ed i colleghi confrontano la capacità di due piccole molecole del chaperon, di galattosio e di 1 deoxygalactononjirimycin (DGJ) di stabilizzare la proteina α-GALLONE, di aiutarla per resistere a spiegare nei termini differenti quali i livelli ad alta temperatura e differenti di pH.

Hanno trovato che ogni chaperon ha affinità molto differenti: DGJ lega strettamente ed il galattosio lega senza bloccare al α-GALLONE, eppure differiscono in soltanto due posizioni atomiche. “È strettamente migliore, perché potete usare meno droga per il trattamento,„ Garman dice. “Ora possiamo spiegare l'alta potenza di DGJ, la sua associazione stretta, giù ai diversi atomi.„

Negli studi più iniziali come nell'attività in corso, il gruppo di UMass Amherst ha utilizzato la loro competenza speciale nella cristallografia a raggi x per creare le immagini tridimensionali di tutti gli atomi nella proteina per capire come effettua la sua missione metabolica. Egualmente hanno trovato una nuova sede del legame per le piccole molecole su α-GALLONE umano che non era stato osservato mai già.

La cristallografia sui due chaperon limita all'enzima α-GALLONE ha indicato che una singola interazione fra l'enzima e il DGJ era responsabile di alta affinità di DGJ per l'enzima. Altri esperimenti egualmente hanno mostrato la capacità del 11 dell'atomo 12 e - chaperon di proteggere il grande, 6.600 l'atomo α-GALLONE da spiegamento e la degradazione.

Per la prima volta, facendo un singolo cambiamento in un amminoacido in proteina, hanno forzato il DGJ per legare debolmente, indicando che un'interazione atomica è responsabile di alta affinità di DGJ.

“Era sorprendente trovare che queste due piccole molecole che guardano il molto stesso hanno affinità molto differenti per questo enzima,„ dice Garman, “e noi ora capiamo perché. Il DGJ iminosugar ha alta potenza dovuto una singola interazione ionica con α-GALLONE. In generale, i nostri studi indicano che questa piccola molecola tiene l'enzima da spiegamento, o quando spiega, il trattamento accade più lentamente, di che avete bisogno nel trattamento della malattia.„

Il gruppo di UMass Amherst pianificazione dopo usare i principi, le analisi e gli esperimenti che si sono sviluppati qui sugli enzimi difettosi in altre malattie umane per esaminare le nuove terapie per loro e che hanno collegato i disordini.

Source:

University of Massachusetts Amherst