Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Os pesquisadores descobrem a interacção chave no coração de tratamento novo prometedor para a doença de Fabry

Uma equipa de investigação conduzida pelo bioquímico Scott Garman na universidade de Massachusetts Amherst descobriu uma interacção chave no centro de um tratamento novo prometedor para uma desordem metabólica da infância rara conhecida como a doença de Fabry. A descoberta ajudará a compreensão de outras desordens dedobramento tais como as doenças de Alzheimer, de Parkinson e de Huntington, também. Os resultados são caracterizados como o artigo de capa na introdução actual da química & da biologia.

Os povos carregados com doença de Fabry têm uma cópia defeituosa de um único gene que codifique para a enzima da alfa-galactosidase (α-GALÃO), uma da pilha “que recicl” máquinas. Quando executa normalmente, α-GALÃO divide um lipido oleoso conhecido como GB3 no centro de recicl da pilha, ou o lisosoma. Mas quando underperforms ou falha, os sintomas de Fabry resultam. Os pacientes podem sobreviver à idade adulta, mas a desordem conduz ao acúmulo tóxico do lipido nos vasos sanguíneos e nos órgãos que comprometem a função do rim ou a conduzem à doença cardíaca, por exemplo.

O gene defeituoso causa seu dano produzindo uma proteína misfolded, rendendo uma enzima α-GALÃO instável, deficientemente funcionando. Como papéis do origâmi, estas proteínas são desdobradas para começar e tornar-se somente activas quando dobradas em formas precisas. Presentemente, a terapia da substituição da enzima (ERT) é o único tratamento aprovado pelo FDA para desordens lysosomal do armazenamento como doenças de Fabry, de Pompe e de Gaucher, mas ERT exige um processo complicado e caro refinar e substituir a enzima α-GALÃO danificada, e deve ser administrado por um médico.

Em vez de substituir a enzima danificada, uma rota alternativa chamada terapia farmacológica (PC) do acompanhante está actualmente em ensaios clínicos da fase III para a doença de Fabry. Confia na utilização menor, as moléculas do “acompanhante” para manter proteínas no bom caminho para a dobradura apropriada, mas seu mecanismo bioquímico não é compreendida boa, dizem Garman.

Agora, e os colegas relatam resultados de uma exploração completa a nível atômico da base bioquímica e biofísica de duas moléculas pequenas para potencial estabilizar a enzima α-GALÃO. Diz que seu uso na terapia do PC poderia um dia ser distante menos caro do que o padrão actual, ERT, e pode ser tomado oral.

Este trabalho, que melhora o conhecimento de uma classe inteira de acompanhante moleculars, representa a peça central da tese doutoral de Abigail Guce do estudante de UMass Amherst e foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais. Outros membros da equipe são alunos diplomados Clark e Jerome Nat Rogich.

“As interacções que nós olhamos são exactamente as coisas que ocorrem no ensaio clínico agora,” Garman diz. Mais, “o mesmo conceito está sendo aplicado agora a outras doenças dedobramento tais como Parkinson e doença de Alzheimer. Muitos pesquisadores médicos estão tentando manter proteínas de misfolding usando moléculas pequenas do acompanhante. Nossos estudos avançaram definida a compreensão de como fazer isso.”

Em seu papel actual, Garman e os colegas comparam a capacidade de duas moléculas pequenas do acompanhante, de galactose e de 1 deoxygalactononjirimycin (DGJ) para estabilizar a proteína α-GALÃO, para ajudá-la a resistir desdobrar-se em condições diferentes tais como níveis de alta temperatura e diferentes do pH.

Encontraram que cada acompanhante tem afinidaoes muito diferentes: DGJ liga firmemente e a galactose liga frouxamente ao α-GALÃO, contudo difere em somente duas posições atômicas. “É firmemente melhor, porque você pode usar menos droga para o tratamento,” Garman diz. “Nós agora podemos explicar a potência alta de DGJ, seu emperramento apertado, para baixo aos átomos individuais.”

Em uns estudos mais adiantados como no trabalho actual, a equipe de UMass Amherst usou sua experiência especial no cristalografia do raio X para criar imagens tridimensionais de todos os átomos na proteína para compreender como realiza sua missão metabólica. Igualmente encontraram um local obrigatório novo para moléculas pequenas em α-GALÃO humano que tinha sido observado nunca antes.

O cristalografia nos dois acompanhante limita à enzima α-GALÃO mostrou que uma única interacção entre a enzima e o DGJ era responsável para a afinidade alta de DGJ para a enzima. Outras experiências igualmente mostraram a capacidade do 11 12 do átomo acompanhante - e para proteger o grande, 6.600 o átomo α-GALÃO da revelação e a degradação.

Pela primeira vez, fazendo uma única mudança em um ácido aminado na proteína, forçaram o DGJ para ligar fraca, indicando que uma interacção atômica é responsável para a afinidade alta de DGJ.

“Era surpreendente encontrar que estas duas moléculas pequenas que olham muito mesmo têm afinidaoes muito diferentes para esta enzima,” diz Garman, “e nós compreendemos agora por que. O DGJ iminosugar tem a potência alta devido a uma única interacção iónica com α-GALÃO. Totais, nossos estudos mostram que esta molécula pequena mantem a enzima da revelação, ou quando se desdobra, o processo acontece mais lentamente, que você precisa em tratar a doença.”

A equipe de UMass Amherst planeia usar em seguida os princípios, os ensaios e as experiências que se tornaram aqui nas enzimas defeituosas em outras doenças humanas para examinar terapias novas para elas e se relacionaram desordens.

Source:

University of Massachusetts Amherst