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Los investigadores descubren la acción recíproca dominante en el corazón del nuevo tratamiento prometedor para la enfermedad de Fabry

Un equipo de investigación llevado por el bioquímico Scott Garman en la universidad de Massachusetts Amherst ha descubierto una acción recíproca dominante en el corazón de un nuevo tratamiento prometedor para un desorden metabólico de la niñez rara conocido como enfermedad de Fabry. El descubrimiento ayudará a comprensión de otros desordenes proteína-que doblan tales como enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington, también. Las conclusión se ofrecen como la noticia de portada en la aplicación actual la química y la biología.

La gente nacida con la enfermedad de Fabry tiene una copia defectuosa de un único gen que cifre para la enzima de la alfa-galactosidasa (α-GALÓN), una de la célula “que recicla” las máquinas. Cuando se realiza normalmente, α-GALÓN analiza un lípido aceitoso conocido como GB3 en el centro de reciclaje de la célula, o lisosoma. Pero cuando underperforms o falla, los síntomas de Fabry resultan. Los pacientes pueden sobrevivir a la edad adulta, pero el desorden lleva a la acumulación tóxica del lípido en los vasos sanguíneos y los órganos que comprometen la función del riñón o llevan a la enfermedad cardíaca, por ejemplo.

El gen defectuoso causa su daño produciendo una proteína misfolded, rindiendo una enzima inestable, mal de funcionamiento α-GALÓN. Como los papeles de la papiroflexia, estas proteínas se revelan para comenzar y para llegar a ser solamente activas cuando están dobladas en formas exactas. Actualmente, la terapia del repuesto de la enzima (ERT) es el único tratamiento aprobado por la FDA para los desordenes lysosomal tales del almacenamiento como las enfermedades de Fabry, de Pompe y de Gaucher, pero ERT requiere un proceso complicado y costoso purificar y reemplazar la enzima dañada α-GALÓN, y debe ser administrado por un médico.

En vez de reemplazar la enzima dañada, una ruta alternativa llamada terapia farmacológica (PC) de la señora de compañía está actualmente en las juicios clínicas de la fase III para la enfermedad de Fabry. Confía en usar más pequeño, las moléculas de la “señora de compañía” para guardar las proteínas en el buen camino hacia el plegamiento apropiado, pero su mecanismo bioquímico no es haber entendido bien, dicen Garman.

Ahora, él y los colegas denuncian resultados de una exploración completa en el nivel atómico de la base bioquímica y biofísica de dos pequeñas moléculas para potencialmente estabilizar la enzima α-GALÓN. Él dice que su uso en terapia de la PC podría un día ser lejos menos costoso que el patrón actual, ERT, y que se puede tomar oral.

Este trabajo, que perfecciona conocimiento de una clase entera de señoras de compañía moleculares, representa la pieza central de la tesis doctoral de Abigail Guce del estudiante de UMass Amherst y fue soportado por los institutos de la salud nacionales. Otras piezas de las personas son estudiantes de tercer ciclo Clark y Jerome nacionales Rogich.

“Las acciones recíprocas que observábamos son exactamente las cosas que ocurren en la juicio clínica ahora,” Garman dice. Además, “el mismo concepto ahora se está aplicando a otras enfermedades proteína-que doblan tales como Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Muchos investigadores médicos están intentando guardar las proteínas de misfolding usando las pequeñas moléculas de la señora de compañía. Nuestros estudios han avance definitivamente la comprensión de cómo hacer eso.”

En su papel actual, Garman y los colegas comparan la capacidad de dos pequeñas moléculas de la señora de compañía, de la galactosa y de 1 deoxygalactononjirimycin (DGJ) de estabilizar la proteína α-GALÓN, de ayudarle para resistir el revelar en diversas condiciones tales como niveles des alta temperatura y diversos del pH.

Encontraron que cada señora de compañía tiene afinidades muy diversas: DGJ ata apretado y la galactosa ata flojo al α-GALÓN, con todo él difiere en solamente dos posiciones atómicas. “Está firmemente un mejor, porque usted puede utilizar menos droga para el tratamiento,” Garman dice. “Ahora podemos explicar la alta potencia de DGJ, su atascamiento apretado, hacia abajo a los átomos individuales.”

En estudios anteriores como en el trabajo actual, las personas de UMass Amherst utilizaron su experiencia especial en cristalografía de la radiografía para crear imágenes tridimensionales de todos los átomos en la proteína para entender cómo realiza su misión metabólica. También encontraron un nuevo punto de enlace para las pequeñas moléculas en α-GALÓN humano que nunca había sido observado antes.

La cristalografía en las dos señoras de compañía limita a la enzima α-GALÓN mostró que una única acción recíproca entre la enzima y el DGJ era responsable de la alta afinidad de DGJ para la enzima. Otros experimentos también mostraron la capacidad del 11 12 del átomo señoras de compañía - y de proteger el grande, 6.600 el átomo α-GALÓN contra el despliegue y la degradación.

Por primera vez, realizando un único cambio en un aminoácido en proteína, forzaron el DGJ para atar débil, indicando que una acción recíproca atómica es responsable de la alta afinidad de DGJ.

“Era asombrosamente encontrar que estas dos pequeñas moléculas que observen mucho el lo mismo tengan afinidades muy diversas para esta enzima,” dice Garman, “y nosotros ahora entendemos por qué. El DGJ iminosugar tiene alta potencia debido a una única acción recíproca iónica con α-GALÓN. Totales, nuestros estudios muestran que esta pequeña molécula guarda la enzima del despliegue, o cuando revela, el proceso suceso más despacio, que usted necesita en tratar enfermedad.”

Las personas de UMass Amherst proyectan utilizar después los principios, los análisis y los experimentos que se convirtieron aquí en las enzimas defectuosas en otras enfermedades humanas para examinar las nuevas terapias para ellas y que relacionaron desordenes.

Source:

University of Massachusetts Amherst