Os cientistas descobrem a base genética para a síndrome dos CRAVOS-DA-ÍNDIA

Usando tecnologias avançadas para ràpida arranjar em seqüência e analisar o ADN das amostras clínicas e patológicas, uma equipa de investigação multidisciplinar que consistem em geneticista, os patologistas e os cirurgiões no hospital de crianças de Boston identificaram a base genética para a síndrome dos CRAVOS-DA-ÍNDIA, uma malformação congenital rara e a desordem do overgrowth.

A descoberta levanta a esperança que, pela primeira vez, será possível desenvolver os tratamentos médicos visados capazes de atrasar, de inverter ou possivelmente de impedir as conseqüências debilitando dos CRAVOS-DA-ÍNDIA. Importante, igualmente demonstra o potencial de ADN avançado que arranja em seqüência tecnologias para identificar as raizes moleculars subjacentes das desordens da malformação que são genéticas mas nao hereditárias.

Equipe-conduzido por Matthew Warman, DM, director dos laboratórios de investigação ortopédicos em crianças de Boston, e Kyle Kurek, DM, do departamento do hospital da patologia, e de membros das anomalias vasculares do hospital Centro-relatou a descoberta hoje na edição em linha do jornal americano da genética humana.

Umas 90 crianças no mundo inteiro têm sido diagnosticadas com CRAVOS-DA-ÍNDIA (que representa o Overgrowth Lipomatous congenital, malformações vasculares, anomalias epidérmicas de Nevis, espinais/esqueletais/escoliose) desde 2006, quando a circunstância foi caracterizada primeiramente pelo Ahmad Alomari, DM, e investigador das crianças de Boston nos institutos de saúde nacionais. Alomari co-dirige o centro vascular das anomalias com Steven Fishman, DM, e John Mulliken, DM; todos os três são autores no papel.

As características clínicas Cravo-da-índia-no general uma combinação de crescimentos gordos no torso, vasculares e descascam as anomalias, overgrowth em ou as deformidades dos membros ou das extremidades e os problemas espinais tais como escoliose-podem variar extremamente da criança à criança. Presentemente não há nenhuma cura para CRAVOS-DA-ÍNDIA, simplesmente os tratamentos cirúrgicos visaram aliviar sintomas ou controlar a progressão da síndrome.

Até aqui, a natureza exacta do defeito genético ou os defeitos que causam CRAVOS-DA-ÍNDIA permaneceram um mistério.

Os “CRAVOS-DA-ÍNDIA são dinâmicos, apresentando-se em maneiras novas todo o tempo, mesmo dentro do mesmo paciente,” disse Fishman, que com o Alomari e o outro no centro vascular das anomalias tratou crianças numerosas com CRAVOS-DA-ÍNDIA. “Com esta descoberta nós somos optimistas que será agora possível desenvolver os tratamentos que tomam menos de uma aproximação da espingarda e que poderiam impedir a progressão da síndrome.”

Os pesquisadores partiram da suposição que os CRAVOS-DA-ÍNDIA são genéticos mas não herdados, porque a síndrome aparece sempre esporàdica e é passada nunca dos pais afetados a suas crianças; nem fazem os pais de sinais afetados da mostra das crianças da síndrome.

“Nós suspeitamos que uma mutação em um único gene seria a causa, mas no início nós não éramos certos se a mutação afectaria a seqüência de codificação do gene ou as regiões genéticas que determinam como uma expressão de gene é regulada.” Warman dito. “Nós igualmente não soubemos se a mutação seria a mesma através dos pacientes.”

Para identificar a mutação decausa, Warman, Kurek e seus colegas usaram maciça a paralela (igualmente conhecida como a próxima geração) que arranja em seqüência tecnologias para ler e para comparar os exomes completos (todas as seqüências do gene da proteína-codificação) de tecidos afetados e não afectados de diversos pacientes da síndrome dos CRAVOS-DA-ÍNDIA tratados nas anomalias vasculares centram-se em crianças de Boston.

A equipe encontrou que entre seis e 60 por cento das pilhas em cada indivíduo os tecidos afetados contiveram mutações em um gene chamado PIK3CA, um componente de uma divisão de pilha de regulamento do caminho molecular chave e crescimento. Mesmo que as mutações precisas difiram ligeira entre os pacientes, cada substituição simples da mutação-um de uma base do ADN para outra, alterando a estrutura da proteína PIK3CA codificar-tem o efeito de ativar o caminho na ausência dos sinais externos que promovem o crescimento.

As mutações eram ausentes nos tecidos não afectados testados.

Baseado em seus resultados, Warman e seus colegas determinaram que os CRAVOS-DA-ÍNDIA são o resultado de uma mutação somática da mutação-um do mosaico que aparecesse somente em uma parcela das pilhas de um indivíduo, um pouco do que estando presente durante todo seu corpo inteiro.

“Estas são as mutações de ponto que elevaram provavelmente espontâneamente em uma única pilha durante a revelação embrionária ou fetal, e que são passadas sobre somente às pilhas derivadas dessa pilha original do mutante,” Warman explicou. “A presença de uma grande porcentagem de pilhas unmutated dentro dos tecidos afetados sugere que haja um tipo do efeito de espectador inocente que ocorre, onde as pilhas unmutated respondem aos sinais anormais produzidos pelas pilhas que levam a mutação e contribuem às malformações e aos overgrowths da síndrome.”

Fishman e Warman creditam o ambiente interdisciplinar em crianças de Boston com tornar a descoberta da equipe possível.

Do “a descoberta gene em condições raras como CRAVOS-DA-ÍNDIA exige uma combinação de circunstâncias quase originais às crianças: doutores que classificaram CRAVOS-DA-ÍNDIA como uma condição nova; tecidos do grande número de pacientes dos CRAVOS-DA-ÍNDIA referidos o centro vascular das anomalias devido a nossa experiência com condições incomuns vasculares e do overgrowth; e experiência genética molecular da mundo-classe,” Fishman disse. “Os métodos afastamento cilindro/rolo. Warman e Kurek desenvolvidos para encontrar estas mutações são muito emocionantes e poderiam ajudar muitas outras crianças com doenças esporàdica de ocorrência que são genéticas não hereditário mas provável.”

“Este projecto representa a união perfeita da cirurgia, patologia e genética,” disse Warman. “Era somente com os esforços combinados de cirurgiões múltiplos dos especialistas- no centro vascular das anomalias que teve a previdência para salvar para os estudos genéticos futuros os tecidos resected de seus pacientes, patologistas que poderiam amolar tecidos distante afetados e não afectados de dentro das lesões, e dos geneticista com as ferramentas para arranjar em seqüência e comparar não afectado e afetado genoma-que esta descoberta era possível.

“Agora encontrando estas mutações de condução nos CRAVOS-DA-ÍNDIA,” continuou, “nós temos um bom ponto de partida de que a ambos desenvolva modelos para compreender como as mutações em PIK3CA causam a malformação e o overgrowth e para determinar que drogas e outras terapias podem ser usadas com segurança e com sucesso melhorar as vidas dos indivíduos com CRAVOS-DA-ÍNDIA e das outras condições com características clínicas similares, tais como a síndrome de Klippel-Trenaunay.”