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Les Chercheurs recensent les gènes qui coopèrent à l'étude de médulloblastome

Le Gène ordonnançant le projet recense les objectifs potentiels de médicament dans la tumeur cérébrale commune d'enfance

Hôpital des Recherches des Enfants de St Judas - le Projet Pédiatrique de Génome de Cancer d'Université de Washington soulève le couvercle sur le sous-type le plus agressif de médulloblastome et trouve les gènes qui coopèrent au développement de tumeur.

Les Chercheurs étudiant les racines génétiques de la tumeur cérébrale d'enfance maligne la plus commune ont découvert des faux pas dans trois des quatre sous-types du cancer qui concernent des gènes déjà visés pour le développement de médicament.

L'altération de gène la plus significative est liée aux sous-types de médulloblastome qui ont actuel le meilleur et plus mauvais pronostic. Elle était parmi 41 gènes associés pour la première fois au médulloblastome par l'Hôpital des Recherches des Enfants de St Judas - Projet Pédiatrique de Génome de Cancer d'Université de Washington.

« Cette étude fournit le sens neuf pour comprendre ce qui pilote ces tumeurs et découvre les objectifs neufs totalement inattendus de médicament. Il y a des médicaments déjà à l'étude contre ces objectifs visés traitant les cancers adultes et d'autres maladies, » a dit Richard Gilbertson, M.D., Ph.D., directeur Complet de Centre de Lutte contre le Cancer de St Judas. Gilbertson et Jinghui Zhang, Ph.D., un membre d'associé du Service de St Judas de la Bio-Informatique, sont les auteurs correspondants de l'étude. Le travail apparaît dans la question en ligne à l'avance du 20 juin de la Nature de tourillon scientifique.

Le progrès de note de résultats vers des traitements plus visés contre le médulloblastome et d'autres cancers. Tandis Que meilleur utilisez des médicaments existants et le traitement symptomatique amélioré ont aidé la poussée des taux de survie à long terme pour le cancer d'enfance à environ 80 pour cent, efforts de développement de médicament ont en grande partie calé pendant plus de deux décennies, en particulier contre des tumeurs cérébrales pédiatriques.

« Cette étude est un exemple grand de la voie que l'ordonnancement d'entier-génome des malades du cancer nous permet de creuser profondément dans la biologie de certaines tumeurs et attraper un aperçu de leur Talon d'Achille, » a dit le co-auteur Richard K. Wilson, Ph.D., directeur De l'Institut de Génome à l'École de Médecine d'Université de Washington à St Louis. « Ces résultats nous aident mieux à comprendre la maladie et, en conséquence, nous pourrons à plus effectivement diagnostiquons et traitons ces chevreaux. »

Cette étude a concerné ordonnancer les génomes complets de normale et de cancer de 37 jeunes patients du médulloblastome, lui effectuant le plus grand un tel effort jusqu'à présent faisant participer le cancer. Les Chercheurs ont alors examiné des tumeurs de les 56 patients supplémentaires pour assurer la même altération. Le génome est le jeu d'instructions complet requis pour la vie humaine. C'est transporté dedans l'ADN trouvé en presque chaque cellule.

Les découvertes font partie du Projet Pédiatrique de Génome de Cancer, qui a lancé en 2010 comme effort de trois ans pour déchiffrer les génomes complets de normale et de tumeur de 600 jeunes malades du cancer avec certaines des tumeurs les plus provocantes. L'effort a déjà fourni des indices importants dans l'origine, l'étendre et la réponse au traitement dans des cancers d'enfance du sang, de cerveau, d'oeil et de système nerveux.

Le Médulloblastome est diagnostiqué dans environ 400 enfants et adolescents des États-Unis annuellement. Leurs résultats varient considérablement basé sur le sous-type qu'ils ont. Tandis Que presque tous les patients présentant le sous-type (WNT) sans ailes survivent, juste 60 pour cent de ceux avec le médulloblastome du sous-type 3 sont des trois années vivantes après diagnostic. Le médulloblastome de WNT est nommé pour la voie abrupte dans le sous-type de tumeur.

Cette étude a trouvé qu'un pourcentage élevé de patients avec le médulloblastome de WNT-sous-type a eu des mutations dans le gène de DDX3X. Les chercheurs ont trouvé la preuve que DDX3X muté est exigé pour supporter les cellules du cerveau où les tumeurs de sous-type de WNT se développent. La recherche a également trouvé la preuve lier l'altération en d'autres gènes, y compris CDH1 et PIK3CA, au développement et à l'écart du sous-type de WNT. « Elle excite en particulier que ces gènes, ou les voies dans lesquelles ils fonctionnent, sont déjà le centre des efforts de développement de médicament. Ceci ouvrent la possibilité d'employer ces médicaments pour traiter le médulloblastome des voies neuves, » a dit Giles Robinson, M.D., associé de recherches de Service d'Oncologie de St Judas et un des premiers auteurs de l'étude.

Les Chercheurs ont expliqué que le sous-type trois et le médulloblastome quatre a souvent eu l'altération en gènes qui influencent la maturation de cellules. Les gènes transportent des directives pour les protéines qui ajoutent ou retirent le groupe chimique méthyle sur la protéine H3K27. H3K27 fait partie de la structure de la chromatine cette les modules ADN pour ajuster les cellules intérieures. Cet emballage aide à déterminer si les gènes sont mise en marche/arrêt commuté. L'ajout de méthyle à H3K27 permet aux cellules moins spécialisées de continuer à se diviser et bloque l'activité des gènes qui inciteraient des cellules à cesser de se diviser, différencier et prendre des rôles plus spécialisés.

Quelques tumeurs du sous-groupe 3 et 4 ont été caractérisées par un gain dans EZH2, qui ajoute méthyle à H3K27. EZH2 est également associé avec les cancers adultes et le centre du développement actuel de médicament. St Judas a commencé à examiner ceux et d'autres composés pour la preuve de l'efficacité contre le médulloblastome.

Dans d'autres tumeurs du sous-type 3 et 4 un gène différent, KDM6A, a été inactivé par des mutations. KDM6A fonctionne pour retirer les groupes méthyliques de H3K27, de ce fait l'élimination du fonctionnement de ce gène pourrait maintenir des cellules dans une condition de division immature. Les résultats suggèrent que les gènes fonctionnent probablement ensemble pour introduire le développement de médulloblastome.

L'altération d'EZH2 et de KDM6A a été trouvée seulement dans les tumeurs du sous-groupe trois et quatre, qui ont également eu des niveaux plus élevés de la méthylation H3K27 que d'autres sous-types de médulloblastome. « Avec cette recherche que nous avons « a soulevé le couvercle » sur la forme la plus agressive et la plus provocante du médulloblastome, le sous-type 3, qui était réellement une boîte noire en termes de notre compréhension, et a indiqué un gestionnaire important de la maladie, » Gilbertson a dit.

Les découvertes ajoutent aux preuves croissantes du Projet Pédiatrique de Génome de Cancer que les modifications épigénétiques jouent un rôle pivot en alimentant le cancer d'enfance. Les mécanismes Épigénétiques peuvent servir de contacts marche-arrêt, modifiant l'activité de gène sans changer le renivellement du gène. De Telles modifications peuvent mener à la croissance des cellules illimitée du cancer.

Hôpital des Recherches des Enfants de St Judas de Source