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I Ricercatori identificano i geni che cooperano in via di sviluppo del medulloblastoma

Il Gene che ordina il progetto identifica il tumore cerebrale in comune di infanzia degli obiettivi potenziali della droga

Ospedale della Ricerca dei Bambini della St Jude - il Progetto Pediatrico del Genoma del Cancro dell'Università di Washington solleva il coperchio sul sottotipo più aggressivo del medulloblastoma e trova i geni che cooperano nello sviluppo del tumore.

I Ricercatori che studiano le root genetiche del tumore cerebrale di infanzia maligno più comune hanno scoperto i passi falsi in tre dei quattro sottotipi del cancro che comprendono i geni già mirati a per lo sviluppo della droga.

Le alterazioni del gene più significative sono collegate ai sottotipi del medulloblastoma che corrente hanno il meglio e la prognosi peggiore. Erano fra 41 gene associato per la prima volta al medulloblastoma dall'Ospedale della Ricerca dei Bambini della St Jude - il Progetto Pediatrico del Genoma del Cancro dell'Università di Washington.

“Questo studio fornisce la nuova direzione per la comprensione che unità questi tumori e scopre i nuovi obiettivi completamente inattesi della droga. Ci sono droghe già in via di sviluppo contro questi obiettivi puntati su trattando i cancri adulti ed altre malattie,„ ha detto Richard Gilbertson, M.D., il Ph.D., Direttore Completo del Centro del Cancro della St Jude. Gilbertson e Jinghui Zhang, Ph.D., un membro associato del Dipartimento della St Jude di Biologia Di Calcolo, sono gli autori corrispondenti dello studio. Il lavoro compare nell'emissione online in anticipo del 20 giugno della Natura del giornale scientifico.

Il progresso del segno di risultati verso le terapie mirate a contro il medulloblastoma ed altri cancri. Mentre migliore usi delle droghe attuali e la cura complementare migliore ha aiutato la spinta tassi di sopravvivenza a lungo termine per il cancro di infanzia a circa 80 per cento, sforzi di sviluppo della droga in gran parte si è bloccata per più di due decadi, specialmente contro i tumori cerebrali pediatrici.

“Questo studio è un grande esempio del modo l'ordinamento del intero-genoma dei malati di cancro permette che noi scaviamo in profondità nella biologia di determinati tumori e vedere di sfuggita il loro Tallone d'Achille,„ ha detto il co-author Richard K. Wilson, Ph.D., Direttore Dell'Istituto del Genoma alla Scuola di Medicina dell'Università di Washington a St. Louis. “Questi risultati ci aiutano meglio a capire la malattia e, che di conseguenza, potremo a più efficacemente diagnostichiamo e curiamo questi capretti.„

Questo studio ha compreso ordinare i genoma completi del cancro e di normale di 37 giovani pazienti con il medulloblastoma, rendentegi il più grande tale sforzo fin qui che comprende il cancro. I Ricercatori poi hanno controllato i tumori dall'56 pazienti supplementari per vedere se ci sono le stesse alterazioni. Il genoma è l'insieme completo delle istruzioni state necessarie per vita umana. È portato dentro il DNA trovato in quasi ogni cella.

I risultati fa parte del Progetto Pediatrico del Genoma del Cancro, che ha lanciato nel 2010 come sforzo triennale per decifrare i genoma completi del tumore e di normale di 600 giovani malati di cancro con alcuni dei tumori più provocatori. Lo sforzo già ha reso le bugne importanti nella risposta di origine, di diffusione e del trattamento nei cancri di infanzia del sangue, del cervello, dell'occhio e del sistema nervoso.

Medulloblastoma è diagnosticato annualmente in circa 400 bambini e negli adolescenti degli Stati Uniti. Il Loro risultato varia ampiamente basato sul sottotipo che hanno. Mentre quasi tutti i pazienti con il sottotipo senz'ali (WNT) sopravvivono a, appena 60 per cento di quelli con il medulloblastoma di sottotipo 3 sono tre anni vivi dopo la diagnosi. Il medulloblastoma di WNT è nominato per la via interrotta nel sottotipo del tumore.

Questo studio ha trovato che un'alta percentuale dei pazienti con il medulloblastoma di WNT-sottotipo ha avuta mutazioni nel gene di DDX3X. I ricercatori hanno trovato la prova che DDX3X mutato è richiesto per sostenere le cellule cerebrali in cui i tumori di sottotipo di WNT si sviluppano. La ricerca egualmente ha scoperto che la prova collega le alterazioni in altri geni, compreso CDH1 e PIK3CA, allo sviluppo ed alla diffusione del sottotipo di WNT. “È particolarmente emozionante che questi geni, o le vie in cui funzionano, sono già il fuoco degli sforzi di sviluppo della droga. Ciò apre la possibilità di usando queste droghe per trattare il medulloblastoma nei nuovi modi,„ ha detto Giles Robinson, M.D., Dipartimento della St Jude del socio di ricerca nell'Oncologia ed uno dei primi autori dello studio.

I Ricercatori hanno dimostrato che i sottotipi tre e medulloblastoma quattro hanno avuti spesso alterazioni in geni che urtano la maturazione delle cellule. I geni portano le istruzioni per le proteine che aggiungono o rimuovono il gruppo chimico metile alla proteina H3K27. H3K27 fa parte della struttura della cromatina quel DNA dei pacchetti per misura le celle interne. Quell'imballaggio contribuisce a determinare se i geni sono inserita/disinserita passato. L'aggiunta di metile a H3K27 permette a meno celle specializzate di continuare dividersi e blocca l'attività dei geni che spingerebbero le celle a smettere di dividersi, differenziarsi ed intraprendere i ruoli specializzati.

Alcuni tumori dei sottogruppi 3 e 4 sono stati caratterizzati da un aumento di EZH2, che aggiunge metile a H3K27. EZH2 egualmente è associato con i cancri adulti ed il fuoco dello sviluppo in corso della droga. La St Jude ha cominciato a schermare quelle ed altri composti per prova dell'efficacia contro il medulloblastoma.

In altri tumori di sottotipi 3 e 4 un gene differente, KDM6A, è stato inattivato dalle mutazioni. KDM6A funziona per rimuovere i gruppi metilici da H3K27, così eliminare la funzione di questo gene potrebbe tenere le celle in uno stato di divisione acerbo. I risultati indicano che i geni possibilmente funzionano insieme per promuovere lo sviluppo di medulloblastoma.

Le alterazioni di KDM6A e di EZH2 sono state trovate soltanto nei sottogruppi tre e quattro tumori, che egualmente hanno avuti livelli elevati di metilazione H3K27 che altri sottotipi di medulloblastoma. “Con questa ricerca che abbiamo “ha sollevato il coperchio„ sul modulo più aggressivo e più provocatorio del medulloblastoma, il sottotipo 3, che era realmente una scatola nera in termini di nostra comprensione ed ha rivelato un driver importante della malattia,„ Gilbertson ha detto.

I risultati aggiungono a prove crescenti dal Progetto Pediatrico del Genoma del Cancro che i cambiamenti epigenetici svolgono un ruolo fondamentale nel rifornimento del cancro di combustibile di infanzia. I meccanismi Epigenetici possono servire da opzioni di accensione, alteranti l'attività di gene senza cambiare il trucco del gene. Tali cambiamenti possono piombo alla crescita illimitata delle cellule di cancro.

Ospedale della Ricerca dei Bambini della St Jude di Sorgente