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Os Pesquisadores identificam os genes que cooperam durante o processo de desenvolvimento do medulloblastoma

O Gene que arranja em seqüência o projecto identifica alvos potenciais da droga no tumor cerebral comum da infância

Hospital da Pesquisa das Crianças do St. Jude - o Projecto Pediatra do Genoma do Cancro da Universidade de Washington levanta a tampa no subtipo o mais agressivo do medulloblastoma e encontra os genes que cooperam na revelação do tumor.

Os Pesquisadores que estudam as raizes genéticas do tumor cerebral maligno o mais comum da infância descobriram passos em falso em três dos quatro subtipos do cancro que envolvem os genes já visados para a revelação da droga.

As alterações as mais significativas do gene são ligadas aos subtipos do medulloblastoma que têm actualmente o melhor e prognóstico o mais ruim. Estavam entre 41 genes associados pela primeira vez ao medulloblastoma pelo Hospital da Pesquisa das Crianças do St. Jude - Projecto Pediatra do Genoma do Cancro da Universidade de Washington.

“Este estudo fornece o sentido novo compreendendo o que conduz estes tumores e descobre alvos novos totalmente inesperados da droga. Há drogas já durante o processo de desenvolvimento contra estes alvos visados tratando cancros adultos e outras doenças,” disse Richard Gilbertson, M.D., Ph.D., director Detalhado do Centro do Cancro do St. Jude. Gilbertson e Jinghui Zhang, Ph.D., um membro do associado do Departamento do St. Jude da Biologia Computacional, são os autores correspondentes do estudo. O trabalho aparece na introdução em linha do avanço do 20 de junho da Natureza do jornal científico.

O progresso da marca dos resultados para terapias mais visadas contra o medulloblastoma e os outros cancros. Quando melhor use das drogas existentes e o cuidado de suporte melhorado ajudou taxas de sobrevivência a longo prazo do impulso para o cancro da infância a aproximadamente 80 por cento, esforços de revelação da droga parou pela maior parte por mais de duas décadas, particularmente contra tumores cerebrais pediatras.

“Este estudo é um grande exemplo da maneira arranjar em seqüência do inteiro-genoma que das pacientes que sofre de cancro permite que nós escavem profundamente na biologia de determinados tumores e para travar um relance de seu salto de Achilles,” disse o co-autor Richard K. Wilson, Ph.D., director Do Instituto do Genoma na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em St Louis. “Estes resultados ajudam-nos melhor a compreender a doença e, em conseqüência, nós poderemos a mais eficazmente diagnosticamos e tratamos estes cabritos.”

Este estudo envolveu arranjar em seqüência os genomas completos do normal e do cancro de 37 pacientes novos com o medulloblastoma, fazendo lhe o maior tal esforço até agora que envolve o cancro. Os Pesquisadores verificaram então tumores do 56 pacientes adicionais para ver se há as mesmas alterações. O genoma é o grupo completo de instruções necessários para a vida humana. É levado dentro o ADN encontrado em quase cada pilha.

Os resultados são parte do Projecto Pediatra do Genoma do Cancro, que se lançou em 2010 como um esforço de três anos para decifrar os genomas completos do normal e do tumor de 600 pacientes que sofre de cancro novas com os alguns dos tumores os mais desafiantes. O esforço tem rendido já indícios importantes na resposta da origem, da propagação e do tratamento em cancros da infância do sangue, do cérebro, do olho e do sistema nervoso.

Medulloblastoma é diagnosticado em aproximadamente 400 crianças e em adolescentes dos E.U. anualmente. Seu resultado varia baseado extensamente no subtipo que têm. Quando quase todos os pacientes com o subtipo (WNT) wingless sobreviverem, apenas 60 por cento daqueles com o medulloblastoma do subtipo 3 são três anos vivos após o diagnóstico. O medulloblastoma de WNT é nomeado para o caminho interrompido no subtipo do tumor.

Este estudo encontrou que uma porcentagem alta dos pacientes com medulloblastoma do WNT-subtipo teve mutações no gene de DDX3X. Os investigador encontraram a evidência que DDX3X transformado está exigido para sustentar os neurónios onde os tumores do subtipo de WNT se tornam. A pesquisa igualmente encontrou a evidência ligar alterações em outros genes, incluindo CDH1 e PIK3CA, à revelação e à propagação do subtipo de WNT. “Está excitando particularmente que estes genes, ou os caminhos em que trabalham, são já o foco de esforços de revelação da droga. Isto abre a possibilidade de usar estas drogas para tratar o medulloblastoma em maneiras novas,” disse Giles Robinson, M.D., Departamento do St. Jude do investigador associado da Oncologia e um dos primeiros autores do estudo.

Os Investigador demonstraram que o subtipo três e o medulloblastoma quatro teve frequentemente alterações nos genes que impactam a maturação da pilha. Os genes levam instruções para as proteínas que adicionam ou removem o grupo químico methyl à proteína H3K27. H3K27 é parte da estrutura da cromatina esse ADN dos pacotes para caber pilhas internas. Esse empacotamento ajuda a determinar se os genes são de ligar/desligar comutado. A adição de methyl a H3K27 permite menos pilhas especializadas manter-se dividir-se e obstrui a actividade dos genes que alertariam pilhas para parar de se dividir, se diferenciar e tomar em papéis mais especializados.

Alguns tumores do subgrupo 3 e 4 foram caracterizados por um ganho em EZH2, que adiciona methyl a H3K27. EZH2 é associado igualmente com os cancros adultos e o foco de revelação em curso da droga. O St. Jude começou a selecionar aqueles e outros compostos para a evidência da eficácia contra o medulloblastoma.

Em outros tumores do subtipo 3 e 4 um gene diferente, KDM6A, foi neutralizado por mutações. KDM6A trabalha para remover os grupos metílicos de H3K27, assim eliminar a função deste gene poderia manter pilhas em um estado divisor imaturo. Os resultados sugerem que os genes trabalhem possivelmente junto para promover a revelação do medulloblastoma.

As alterações de EZH2 e de KDM6A foram encontradas somente no subgrupo três e quatro tumores, que igualmente tiveram uns níveis mais altos do methylation H3K27 do que outros subtipos do medulloblastoma. “Com esta pesquisa que nós temos “levantou a tampa” no formulário o mais agressivo e o mais desafiante do medulloblastoma, o subtipo 3, que era realmente uma caixa negra em termos de nossa compreensão, e revelou um motorista principal da doença,” Gilbertson disse.

Os resultados adicionam a montar a evidência do Projecto Pediatra do Genoma do Cancro que as mudanças epigenéticas jogam um papel essencial em abastecer o cancro da infância. Os mecanismos Epigenéticos podem servir como -fora nos interruptores, alterando a actividade de gene sem mudar a composição do gene. Tais mudanças podem conduzir ao crescimento ilimitado da pilha do cancro.

Hospital da Pesquisa das Crianças do St. Jude de Source