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Los Investigadores determinan los genes que cooperan en el revelado del medulloblastoma

El Gen que ordena proyecto determina metas potenciales de la droga en tumor cerebral común de la niñez

Hospital de la Investigación de los Niños del St. Jude - el Proyecto Pediátrico del Genoma del Cáncer de la Universidad de Washington levanta la tapa en el subtipo más agresivo del medulloblastoma y encuentra los genes que cooperan en el revelado del tumor.

Los Investigadores que estudiaban las raíces genéticas del tumor cerebral malo más común de la niñez han descubierto pasos en falso en tres de los cuatro subtipos del cáncer que implican los genes apuntados ya para el revelado de la droga.

Los cambios más importantes del gen se conectan a los subtipos del medulloblastoma que tienen actualmente el pronóstico mejor y peor. Estaban entre 41 genes asociados por primera vez al medulloblastoma por el Hospital de la Investigación de los Niños del St. Jude - Proyecto Pediátrico del Genoma del Cáncer de la Universidad de Washington.

“Este estudio proporciona a la nueva dirección para entender qué impulsa estos tumores y destapa nuevas metas totalmente inesperadas de la droga. Hay drogas ya en el revelado contra estas metas dirigidas tratando cánceres adultos y otras enfermedades,” dijo a Richard Gilbertson, M.D., Ph.D., director Completo del Centro del Cáncer del St. Jude. Gilbertson y Jinghui Zhang, Ph.D., pieza del socio del Departamento del St. Jude de la Biología De Cómputo, son los autores correspondientes del estudio. El trabajo aparece en la aplicación en línea del avance del 20 de junio la Naturaleza del gorrón científico.

El progreso de la marca de los resultados hacia terapias apuntadas contra medulloblastoma y otros cánceres. Mientras Que es mejor utilice de drogas existentes y el cuidado de apoyo mejorado ha ayudado a las tasas de supervivencia a largo plazo del empuje para el cáncer de la niñez al cerca de 80 por ciento, esfuerzos de revelado de la droga se ha parado en gran parte por más de dos décadas, determinado contra tumores cerebrales pediátricos.

“Este estudio es un gran ejemplo de la manera que la secuencia del entero-genoma de enfermos de cáncer permite que cavemos profundamente en la biología de ciertos tumores y coger una ojeada de su talón de Aquiles,” dijo al co-autor Richard K. Wilson, Ph.D., director Del Instituto del Genoma en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. “Estos resultados nos ayudan mejor a entender la enfermedad y, como consecuencia, podremos a diagnosticamos y tratamos más efectivo a estos cabritos.”

Este estudio implicó el ordenar de los genomas normales y del cáncer completos de 37 pacientes jovenes con medulloblastoma, haciéndole el más grande tal esfuerzo hasta la fecha que implicaba el cáncer. Los Investigadores entonces controlaron tumores del los 56 pacientes adicionales para saber si hay los mismos cambios. El genoma es el conjunto completo de instrucciones necesarias para la vida humana. Se lleva hacia adentro la DNA encontrada en casi cada célula.

Las conclusión son parte del Proyecto Pediátrico del Genoma del Cáncer, que lanzó en 2010 como esfuerzo de tres años de descifrar los genomas normales y del tumor completos de 600 enfermos de cáncer jovenes con algunos de los tumores más desafiadores. El esfuerzo ha rendido ya pistas importantes en la reacción del origen, de la extensión y del tratamiento en los cánceres de la niñez de la sangre, del cerebro, del aro y del sistema nervioso.

Medulloblastoma se diagnostica en cerca de 400 niños y adolescentes de los E.E.U.U. anualmente. Su resultado varía basado extensamente en el subtipo que tienen. Mientras Que casi todos los pacientes con el subtipo sin alas (WNT) sobreviven, el apenas 60 por ciento de ésos con medulloblastoma del subtipo 3 es tres años activos después de la diagnosis. El medulloblastoma de WNT se nombra para el camino roto en el subtipo del tumor.

Este estudio encontró que un alto porcentaje de pacientes con medulloblastoma del WNT-subtipo tenía mutaciones en el gen de DDX3X. Los investigadores encontraron las pruebas que DDX3X transformado se requiere para sostener a las neuronas donde los tumores del subtipo de WNT se convierten. La investigación también encontró pruebas el conectar de cambios en otros genes, incluyendo CDH1 y PIK3CA, al revelado y a la extensión del subtipo de WNT. “Es determinado emocionante que estos genes, o los caminos en los cuales trabajan, son ya el enfoque de los esfuerzos de revelado de la droga. Esto abre la posibilidad de usar estas drogas para tratar medulloblastoma de nuevas maneras,” dijo a Giles Robinson, M.D., Departamento del St. Jude del socio de investigación de la Oncología y uno de los primeros autores del estudio.

Los Investigadores demostraron que el subtipo tres y el medulloblastoma cuatro tenía a menudo cambios en los genes que afectan la maduración de la célula. Los genes llevan las instrucciones para las proteínas que agregan o quitan el grupo químico metilo a la proteína H3K27. H3K27 es parte de la estructura de la cromatina esa DNA de los conjuntos para ajustar las células interiores. Ese empaquetado ayuda a determinar si los genes son con./desc. cambiado. La adición de metilo a H3K27 permiso que menos células especializadas guardan el dividir y ciega la actividad de los genes que incitarían las células para parar el dividir, para distinguir y para adquirir papeles especializados.

Algunos tumores del subgrupo 3 y 4 fueron caracterizados por un avance en EZH2, que agrega metilo a H3K27. EZH2 también se asocia a los cánceres adultos y al enfoque del revelado en curso de la droga. El St. Jude ha comenzado a revisar ésos y otras pastas para las pruebas de la eficacia contra medulloblastoma.

En otros tumores del subtipo 3 y 4 un diverso gen, KDM6A, fue desactivado por mutaciones. KDM6A trabaja para quitar a grupos metílicos de H3K27, así la eliminación de la función de este gen podría mantener las células un estado de división no maduro. Los resultados sugieren que los genes trabajen posiblemente juntos para ascender el revelado del medulloblastoma.

Los cambios de EZH2 y de KDM6A fueron encontrados solamente en el subgrupo tres y cuatro tumores, que también tenían niveles más altos de la metilación H3K27 que otros subtipos del medulloblastoma. “Con esta investigación que tenemos “levantó la tapa” en el formulario más agresivo y más desafiador del medulloblastoma, el subtipo 3, que era realmente un rectángulo negro en términos de nuestra comprensión, y reveló un programa piloto importante de la enfermedad,” Gilbertson dijo.

Las conclusión agregan a la pruebas crecientes del Proyecto Pediátrico del Genoma del Cáncer que los cambios epigenéticos desempeñan un papel fundamental en el aprovisionamiento de combustible del cáncer de la niñez. Los mecanismos Epigenéticos pueden servir como interruptores encendido-apagado, alterando actividad de gen sin el cambio del maquillaje del gen. Tales cambios pueden llevar al incremento ilimitado de la célula del cáncer.

Hospital de la Investigación de los Niños del St. Jude de la Fuente