Het Behandelen van Sikkelcelanemie met l-Glutamine

Het Beeld van het Artikel van Niihara van Yutaka

Door Yutaka Niihara

Door zich op hoe te concentreren het best om patiënten te helpen, kunnen de onderzoekers oplossingen soms vinden die veel eenvoudiger zijn dan voorzien. Dat is de leidende benadering van onze inspanningen om een behandeling voor sikkelcelanemie te ontwikkelen geweest.

De Sikkelcelanemie is een verwoestende erfelijke voorwaarde die miljoenen mensen, in het bijzonder in West- en Centraal Afrika evenals die van Afrikaanse afdaling in de Verenigde Staten en Zuid-Amerika treffen.

De ziekte impliceert normaal om zachte rode bloedcellen die in een stijve vorm worden misvormd.

Deze verandering brengt strenge pijn, levensgevaarlijke besmettingen en orgaanschade.

In sommige delen van centraal Afrika, wel één persoon in 50 met de ziekte geboren is; ongeveer 90 percent van hen sterft door de leeftijd van vijf 99 percenten door de leeftijd van 20.

Ongeveer 4 miljoen mensen in West- en Centraal Afrika lijden aan de ziekte; van 500.000 tot 1 miljoen mensen in Zuid-Amerika en ongeveer 100.000 mensen in de Verenigde Staten, waar ongeveer één in 500 Afrikaanse Amerikaanse kinderen met de voorwaarde geboren is.

De Mensen met slechts één exemplaar van het gen van de sikkelcel worden gezegd om de trek van de sikkelcel te hebben, die in sommige gevallen veel mildere symptomen kan veroorzaken.

Pathofysiologie

De cellen van de Sikkel sterven sneller dan normale rode bloedcellen, en het lichaam kan niet hen vervangen die snel genoeg, tot bloedarmoede leiden.

Normale rode bloedcellen levend ongeveer 120 dagen alvorens zij met nieuwe degenen worden vervangen. Sickle-shaped cellen worden vernietigd in ongeveer 16 tot 21 dagen.

Bovendien sickled rode bloedcellen neigen samen samen te doen en aan de slagaderlijke muren, het blokkeren bloedstroom te plakken en het leiden tot pijn, pijnlijke plekken en orgaanmislukking.

De Rode bloedcellen bevatten de eiwithemoglobine, die zuurstof aan andere lichaamsweefsels vervoerden.

De Normale rode bloedcellen bevatten hemoglobine A en blijven rond en vlot wanneer de zuurstof wordt vrijgegeven.

In tegenstelling, veroorzaakt het beendermerg van mensen met sikkelcelanemie rode bloedcellen met een verschillende vorm, hemoglobine S, die sikkel betekent.

Aangezien deze cellen zuurstof vrijgeven, in plaats van vlot en flexibel het blijven, worden zij stijf, onbuigbaar en kleverig.

De complicaties van sikkelcelanemie komen voor wanneer deze stijve rode bloedcellen aders blokkeren, veroorzakend pijn in de armen, benen, rug en maag, beenderen, huid en andere delen van het lichaam. Het Weefsel dat geen normale bloedstroom uiteindelijk ontvangt wordt beschadigd.

Er zijn verscheidene types van sikkelcelanemie. Gemeenschappelijkst is sikkelcelanemie, sikkel-hemoglobine C ziekte, sikkelβ0 thalassemia en sikkelβ+ thalassemia.

De hemoglobine C van de Sikkel is een vorm van sikkelcelanemie die door de aanwezigheid van twee abnormale types van hemoglobine, S en C. wordt gekenmerkt.

Thalassemia β0 en β+ van de Sikkel is vormen van sikkelcelanemie die door de aanwezigheid van hemoglobinethalassemia S en β worden gekenmerkt. Die patiënten al ervaringsbloedarmoede evenals pijnlijke crisissen en hebben een verhoogd risico van besmetting. (1)

De Mensen met de trek van de sikkelcel tonen gewoonlijk geen symptomen, maar kunnen beperkingen met zware fysieke inspanning ervaren.

De Behandelingen van de Cel van de Sikkel

Momenteel is er geen universele behandeling voor sikkelcelanemie. De Behandelingen omvatten pijnmedicijn en hydratie, hoofdzakelijk hydroxyurea, die verminderen goed vaak de weerslag van pijnlijke crisissen maar niet getolereerd, en beendermergtransplantatie, die is duur en beschikbaarheid beperkt.

De kosten om sikkelcelanemie te behandelen overschrijden jaarlijks een geschatte $1.1 miljard in de alleen Verenigde Staten, volgens een studie die in 2009 wordt vrijgegeven. (2)

De gemiddelde jaarlijkse kosten per patiënt waren $10.704 voor kinderen 9 en onder en $34.266 voor volwassenen 30 tot 39 jaar oud.

In De Loop Van de jaren, zijn duizenden medicijnen voorgesteld voor het behandelen van sikkelcelanemie, maar de meesten van hen werden geëlimineerd op het pre-clinical niveau.

Slechts ongeveer 80 medicijnen zijn eigenlijk in klinische proeven binnengegaan, en slechts drie hebben tot het in Fase III proeven gemaakt.

Onze Benadering van het Onderzoek

Onze benadering is zeer verschillend van dat van andere onderzoekers geweest. Vele wetenschappers hebben gekeken om sikkelcelanemie vanuit het genetische perspectief te behandelen of te genezen.

Nochtans, blijft de het gentherapie van de sikkelcel zeer moeilijk en kan veel meer jaren van onderzoek vergen. Ondertussen, nog lijden de patiënten.

Ons doel is geweest een efficiënt middel te vinden om de symptomen op een manier ruwweg te controleren analoog aan diabetesmedicijnen voor het behandelen van diabetes.

Het is een benadering die door mijn mentor, Dr. Charles R. Zerez wordt voorgesteld. Dit te doen, begonnen wij door de dynamica van sikkelcellen te bestuderen.

Een studie die door Dr. Zerez in de recente jaren '80 wordt geleid toonde aan dat de rode bloedcellen van individuen met sikkelcelanemie vatbaarder zijn voor oxydatieschade. (3)

Die gedachtengang bracht ons ertoe om anti-oxyderend te bekijken. De Rode bloedcellen hebben hun eigen anti-oxyderend, een nucleic zuur genoemd NAD (nicotinamide adenosine dinucleotide).

NAD speelt een belangrijke rol in celmetabolisme en kan om oxidatiemiddelspanning in rode bloedcellen te meten door wat worden gebruikt NAD redoxpotentieel genoemd geworden is. (Om het NAD redoxpotentieel te berekenen, meten wij de concentratie van geoxydeerde NAD (NAD+), verminderde NAD (NADH), en totale NAD.)

Het onderzoek door Dr. Zerez toonde aan dat de sikkelrode bloedcellen neigen om een verminderd NAD redoxpotentieel te hebben dat met normale cellen wordt vergeleken. Tezelfdertijd hebben de sikkelcellen een verhoogd tarief van NAD synthese. Dit werd geïnterpreteerd aangezien een middel door de cellen te compenseren oxidatiemiddelspanning verhoogde.

Één van de manieren die wij beslisten dit te naderen moest sikkelrode bloedcellen meer grondstoffen geven om deze anti-oxyderend te produceren. Cellen van de Sikkel toonden tendens aan om in deze grondstoffen zeer snel te trekken.

Dan, met de extra grondstoffen, hadden zij verhoging van de formulering van anti-oxyderende NAD.

Een studie in vitro in de jaren '90 toonde het bewijsmateriaal voor verhoogd vervoer en gebruik in sikkelcellen van aan glutamine, een gemeenschappelijk aminozuur dat een voorloper voor NAD is. (4)

De Glutamine is getoond om een belangrijke rol in het redoxstatuut van sikkelrode bloedcellen te spelen, die in glutamine aan een ongebruikelijk hoog tarief namen. Het bewijsmateriaal stelt voor dat de glutamine in sikkelcellen wordt gebruikt om anti-oxyderende moleculeNAD te produceren.

Ons onderzoek heeft zich sindsdien bij het gebruiken van l-Glutamine geconcentreerd, een goedkope samenstelling die wijd als deel van een normaal dieet of als dieetsupplement wordt verbruikt.

L-glutamine en het NAD RedoxPotentieel

Onze observatie was dat de mondeling beheerde l-Glutamine het NAD redoxpotentieel van sikkelrode bloedcellen verhoogde, die hen gezonder maken veel.

Een levende studie in de recente jaren '90 toonde aan dat de mondelinge l-Glutamine het NAD redoxpotentieel in sikkelrode bloedcellen kon beduidend verhogen, die de oxydatieve gevoeligheid kunnen verminderen. (5)

Onder patiënten die met l-Glutamine in de studie worden behandeld, waren er subjectieve rapporten van verbeteringen met betrekking tot chronische pijn en energieniveaus.

In sikkelcelanemie, kunnen veel van de complicaties en veel van het lijden met de tendens van sikkelrode bloedcellen aan stok aan de endothelial cellen worden verbonden die omhoog de binnenvoering van het bloedvat maken.

Dit vertraagt de reis van de rode bloedcellen door haarvaten, die vaak tot stagnaties, of vasoocclusion leidt. Deze stagnatie veroorzaakt pijn, ontsteking en orgaanmislukking.

Het Vinden van een middel om deze adhesie tot het vasculaire endoteel is te verminderen een belangrijk doel van ons onderzoek geweest. De l-Glutamine is getoond om de adhesie van sikkelrode bloedcellen in menselijke umbilical ader endothelial cellen te verminderen, die een positief fysiologisch effect voor l-Glutamine in de ziekte voorstellen. (6)

Bovendien kunnen de sikkelcelanemiepatiënten beduidend verminderde fysieke capaciteiten ervaren. De l-Glutamine is getoond om een andere positieve invloed in sikkelcelanemiepatiënten te hebben door hun oefeningsduurzaamheid te verbeteren. (7)

L-glutamine Klinische Proeven

Met toelagen van FDA en het Nationale Instituut van Gezondheid, konden wij in Fase II proeven vooruit bewegen, die in 2008 voltooiden. De 57 week, willekeurig verdeelde, dubbelblinde klinische studie werd voltooid door 30 patiënten bij vijf plaatsen.

Fase II proeven toonde een belangrijke tendens naar een verminderde frequentie van de pijnlijke crisissen van de sikkelcel voor de behandelingsgroep aan. Bovendien beduidend verminderde de frequentie van ziekenhuisopnames.

De onderwerpen in de placebo groeperen de ervaren pijnlijke crisissen van de sikkelcel bij 30 percenten aan 149 percenten hogere frequentie dan de l-Glutamine groep. Het ziekenhuisopnametarief onder de placebogroep was 31 percenten eveneens aan 52 percenten hoger.

Anecdotally, chronische huidzweren die in drie patiënten worden geheeld die l-Glutamine ontvangen, terwijl niets in de placebogroep dergelijke veranderingen had.

Geen belangrijke bijwerkingen werden genoteerd, noch waren daar om het even welke sterfgevallen of strenge ongunstige gebeurtenissen toe te schrijven aan de l-Glutamine behandeling.

Bij de conclusie van Fase II proeven, kwamen wij FDA voor het „Eind van Fase II die.“ samenkomen samen Tijdens die vergadering, waren wij gemachtigd om naar Fase III proef met een grotere inschrijving vooruit te verplaatsen dan dat van Fase II.

De Inschrijving in Fase III proef begon in 2010, en de studie zou in het jaar 2013 moeten worden afgerond. De 57 week klinische studie impliceert ongeveer 225 patiënten bij 30 plaatsen over de Verenigde Staten.

De Meeste patiënten zijn van Afrikaanse afdaling, hoewel er sommige Iberiërs ook in kwestie zijn.

tweederden patiënten ontvangen l-Glutamine en één derde een placebo.

De studiegegevens zullen door diverse commissies worden herzien en worden geanalyseerd; dan zullen de resultaten aan FDA worden voorgelegd. FDA heeft snelle spoorstatus aan dit project verleend, wordt het betekenen van het agentschap verplicht om een reactie binnen zes maanden na het ontvangstbewijs van de gegevens te geven.

Het Vooruitzien

De l-Glutamine therapie heeft ook weesdrugstatus van FDA in 1997 ontvangen. Voorts meer onlangs, heeft het een positief advies van het Agentschap van Europese Geneesmiddelen op de Europese WeesStatus van de Drug ontvangen.

De Wees drugstatus verleent zeven jaar van marketing exclusiviteit na de goedkeuring van het medicijn in de Verenigde Staten en 10 jaar in de lidstaten van de EU.

Ook, verstrekt het een gestroomlijnd regelgevend van de overzichtsproces en prijs verminderingen. Wij zijn hoopvol dat dit proces ons zal toelaten om de goedkeuring van FDA door eind 2013 of begin 2014 te verkrijgen.

De Sikkelcelanemie veroorzaakt heel wat het lijden voor miljoenen mensen, in het bijzonder de jongelui. Wij waren overtuigd van een vroeg punt in ons onderzoek dat deze behandeling een wezenlijk verschil in het leven van de patiënten van de sikkelcel kon maken.

Een vroege uitdaging in ons onderzoek overtuigde mensen dat een behandeling zo eenvoudig zoals mondelinge de l-Glutamine therapie patiënten kon helpen. Terwijl een genetische behandeling één dag kan worden gevonden, spoedig hopen wij kunnen beginnen het lijden te verminderen die de patiënten vandaag ervaren.

Ongeveer Yutaka Niihara

Yutaka Niihara, M.D., MPU, is de Ambtenaar van de President van Medisch Inc. van Emmaus van het specialiteit farmaceutische bedrijf en belangrijkste uitvinder van gepatenteerde de l-Glutamine therapie voor de behandeling van sikkelcelanemie.

Dr. Niihara

Dr. Niihara is een Klinische Professor van Geneeskunde, Afdeling van Medische Oncologie/Hematologie in David Geffen School van Geneeskunde bij UCLA.

Bronnen

  1. De Sikkelcelanemie en de Trek van de Cel van de Sikkel, de Ziekte van de Sikkel C van de Hemoglobine, Bèta Nul Thalassemia van de Sikkel, Thalassemia van de Sikkel Beta+ de Afdeling van Texas van de Gezondheidsdiensten van de Staat, Zien http://www.dshs.state.tx.us/newborn/celltrai.shtm
  2. Kauf, T et al: De kosten van gezondheidszorg voor kinderen en volwassenen met sikkelcelanemie. Amerikaans Dagboek van Hematologie (Juni) 2009. 323-327. Zie http://cellods.com/SCD_Cost_Study.pdf
  3. Zerez, CR et al: Verminderd Nicotinamide van de Erytrociet RedoxPotentieel en de Abnormale Inhoud van het Nucleotide van de Pyridine in SCD. Bloed Volume 71, Nr 2 (Februari). 1988:512515
  4. Niihara, Y et al: De Verhoogde rode beschikbaarheid van de celglutamine in sikkelcelanemie: Demonstratie van verhoogd actief vervoer, affiniteit, en verhoogd glutamaatniveau in intacte rode Med 1997 van Clin van het cellenJ Laboratorium; 130:8390
  5. Niihara, Y et al: Mondelinge l-Glutamine therapie voor sikkelcelanemie: I. Subjectieve klinische verbetering en gunstige verandering in rood celNAD redoxpotentieel. Am J Boord. 1998; 58:117121
  6. Niihara, Y et al: De l-Glutamine therapie vermindert endothelial adhesie van sikkelrode bloedcellen tot menselijke umbilical ader endothelial cellen. De Wanorde 2005 van het Bloed BMC; 5:4
  7. Macan, U et al; De l-Glutamine therapie Verbetert Minieme Ventilatie van de Patiënten van de Sikkelcelanemie. Bloed Vol110, No.11 Nov.16, 2007 p.138
Advertisement