Behandlung der Sichelzellenanämie mit L-Glutamin

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Durch Yutaka Niihara

Durch das Konzentrieren auf, wie man gut Patienten, Forscher kann Lösungen manchmal finden hilft, die viel einfacher als vorweggenommen sind. Der ist der leitende Anflug zu unseren Bemühungen, eine Behandlung für Sichelzellenanämie zu entwickeln gewesen.

Sichelzellenanämie ist eine verheerende erbliche Zustand, die Millionen Leute, besonders in West- und Zentralafrika sowie die betrübt, die in den Vereinigten Staaten und im Südamerika afrikanischer Abstammung sind.

Die Krankheit bezieht normalerweise ringsum die weichen roten Blutkörperchen mit ein, die in ein steifes Formular verformt werden.

Diese Änderung holt die starken Schmerzen, lebensbedrohende Infektion und Organschaden.

In einigen Teilen von Zentralafrika, bis zu eine Person in 50 ist mit der Krankheit geboren; ungefähr 90 Prozent von ihnen sterben durch das Alter von fünf und 99 Prozent durch das Alter von 20.

Über 4 Millionen Menschen in West- und Zentralafrika leiden Sie unter der Krankheit; von 500.000 zu den 1 Millionen Menschen in Südamerika und über 100,000 Menschen in den Vereinigten Staaten, in denen ungefähr eins in 500 Afroamerikanerkindern mit der Bedingung geboren sind.

Leute mit nur einem Exemplar des Sichelzellgens werden gesagt, um Sichelzellmerkmal zu haben, das möglicherweise in einigen Fällen weit mildere Anzeichen verursacht.

Pathophysiologie

Sichelzellen sterben schneller als normale rote Blutkörperchen, und das Gehäuse kann sie nicht austauschen schnell genug und zu Anämie führen.

Normale rote Blutkörperchen Live für, ungefähr 120 Tage bevor sie durch Neue ersetzt werden. Sichel-Förmige Zellen werden in ungefähr 16 bis 21 Tage zerstört.

Darüber hinaus neigen sickled rote Blutkörperchen, und Steuerknüppel zu den Arterienwänden zusammen aufzuhäufen, blockieren Durchblutung und führen, um zu schmerzen, Wunden und Organversagen.

Rote Blutkörperchen enthalten das Proteinhämoglobin, das Sauerstoff zu anderen Gehäusegeweben transportiert.

Normale rote Blutkörperchen enthalten Hämoglobin A und bleiben um und machen glatt, wann Sauerstoff freigegeben wird.

Demgegenüber produziert das Knochenmark von Leuten mit Sichelzellenanämie rote Blutkörperchen mit einem anderen Formular, Hämoglobin S, das für Sichel steht.

Während diese Zellen Sauerstoff freigeben, anstelle restlichen glatten und flexibel, werden sie steif klebrig, unbeugsam und.

Die Komplikationen der Sichelzellenanämie treten wenn diese steifen Blockadern der roten Blutkörperchen auf und verursachen die Schmerz in den Waffen, Fahrwerkbeine, Rückseite und Magen, Knochen, Haut und andere Körperteile. Gewebe, das nicht normale Durchblutung schließlich empfängt, wird beschädigt.

Es gibt einige Baumuster Sichelzellenanämie. Die geläufigsten sind Sichelzellanämie, Sichelhämoglobin C Krankheit, Sichel β0 Thalassämie und Sichel β+ Thalassämie.

Sichelhämoglobin C ist ein Formular der Sichelzellenanämie gekennzeichnet durch das Vorhandensein von zwei anormalen Baumustern Hämoglobin, S und C.

Sichel β0 und β+ Thalassämie sind die Formulare der Sichelzellenanämie gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Hämoglobin S und von β Thalassämie. Jene Patienten alle Erfahrungsanämie sowie schmerzlichen Krisen und haben eine erhöhte Gefahr der Infektion. (1)

Leute mit Sichelzellmerkmal zeigen normalerweise keine Anzeichen, aber können Beschränkungen mit schwerer körperlicher Anstrengung erfahren.

Sichel ZellBehandlungen

Aktuell gibt es keine Universalheilung für Sichelzellenanämie. Behandlungen umfassen Haupt- Schmerzmittel und Hydratation, hydroxyurea, verringert, das das Vorkommen von schmerzlichen Krisen, aber sind häufig nicht gut verträglich und Knochenmarktransplantation, die teuer ist und Verfügbarkeit begrenzt hat.

Die Kosten der Behandlung der Sichelzellenanämie überschreiten geschätztes $1,1 Milliarde jährlich in den Vereinigten Staaten allein, entsprechend einer Studie, die im Jahre 2009 freigegeben wird. (2)

Die durchschnittlichen jährlichen Kosten pro Patienten waren $10.704 für Kinder 9 und darunter und $34.266 für die Erwachsenen 30 bis 39 Jahre alt.

Im Laufe der Jahre sind Tausenden Medikationen für die Behandlung der Sichelzellenanämie vorgeschlagen worden, aber die meisten ihnen wurden auf dem präklinischen Niveau beseitigt.

Nur ungefähr 80 Medikationen haben wirklich an den klinischen Studien teilgenommen, und nur drei haben es in Versuche der Phase III gemacht.

Unser Forschungs-Anflug

Unser Anflug ist zu dem anderer Forscher sehr unterschiedlich gewesen. Viele Wissenschaftler haben geschaut, um Sichelzellenanämie von der genetischen Perspektive zu behandeln oder auszuhärten.

Jedoch nimmt möglicherweise Sichelzellgentherapie bleibt sehr schwierig und viele mehr Jahre der Forschung. Mittlerweile leiden Patienten noch.

Unser Ziel ist, effektive Mittelwerte zu finden, die Anzeichen zu steuern in gewissem Sinne ungefähr analog zuckerkranken Medikationen für die Behandlung von Diabetes gewesen.

Es ist ein Anflug, der von meinem Mentor, Dr. Charles R. Zerez vorgeschlagen wird. Umso zu tun, fingen wir an indem wir die Dynamik von Sichelzellen studierten.

Eine Studie, die von Dr. Zerez Ende der achtziger Jahre geführt wurde, zeigte, dass rote Blutkörperchen von den Einzelpersonen mit Sichelzellenanämie gegen Oxidationsschaden anfälliger sind. (3)

Diese Zeile der Argumentation führte uns, Antioxydantien zu betrachten. Rote Blutkörperchen haben ihr eigenes Antioxydant, eine Nukleinsäure, die NAD genannt wird (Nikotinamidadenosindinucleotid).

NAD spielt eine Schlüsselrolle im Zellstoffwechsel und kann verwendet werden, um Oxydationsmitteldruck in den roten Blutkörperchen abzumessen durch, was als NAD-Redoxpotenzial bekannt. (Zwecks das NAD-Redoxpotenzial zu berechnen, messen wir die Konzentration oxidierten NAD (NAD+), des verringerten NAD (NADH) und des Gesamt-NAD.)

Die Forschung durch Dr. Zerez zeigte, dass Sichelrote blutkörperchen neigen, ein verringertes NAD-Redoxpotenzial zu haben, das mit normalen Zellen verglichen wird. Gleichzeitig haben Sichelzellen eine erhöhte Kinetik von NAD-Synthese. Dieses wurde geübersetzt, während Mittelwerte durch die Zellen auszugleichen Oxydationsmitteldruck erhöhten.

Eine der Methoden, denen wir uns entschieden, uns diesem zu nähern, war, Sichelroten blutkörperchen Rohstoffe zu geben, um diese Antioxydantien zu produzieren. Sichelzellen zeigten Tendenz, in diese Rohstoffe sehr schnell zu zeichnen.

Dann mit den zusätzlichen Rohstoffen, hatten sie Zunahme der Formulierung des Antioxidans-NAD.

Eine in-vitrostudie in den neunziger Jahren zeigte den Beweis für erhöhten Transport und Nutzung in den Sichelzellen des Glutamins, eine geläufige Aminosäure, die ein Vorläufer für NAD ist. (4)

Glutamin ist gezeigt worden, um eine wichtige Rolle im Redox- Status von Sichelroten blutkörperchen zu spielen, die Glutamin mit einer ungewöhnlich hohen Kinetik einließen. Der Beweis schlägt vor, dass Glutamin in den Sichelzellen verwendet wird, um das Antioxidansmolekül NAD zu produzieren.

Unsere Forschung hat seit dem sich auf die Anwendung des L-Glutamins, ein billiges Mittel konzentriert, das breit als Teil einer Normalkost oder als diätetische Ergänzung verbraucht wird.

L-Glutamin und das NAD-Redoxpotenzial

Unsere Beobachtung war, dass oral verabreichtes L-Glutamin das NAD-Redoxpotenzial von Sichelroten blutkörperchen erhöhte und sie viel gesünder machte.

Eine Studie in vivo Ende der neunziger Jahre zeigte, dass orales L-Glutamin das NAD-Redoxpotenzial in den Sichelroten blutkörperchen beträchtlich erhöhen könnte, die möglicherweise die oxydierende Anfälligkeit verringern. (5)

Unter den Patienten, die mit L-Glutamin in der Studie behandelt wurden, gab es subjektive Berichte von Verbesserungen hinsichtlich der chronischen Schmerz- und Energiestufen.

In der Sichelzellenanämie können viele der Komplikationen und viel des Leidens mit der Tendenz von Sichelroten blutkörperchen verbunden werden, an den endothelial Zellen festzuhalten, die die Innenverkleidung der Blutgefäße bilden.

Dieses verlangsamt den Arbeitsweg der roten Blutkörperchen durch Kapillaren, der häufig zu Blockierungen führt, oder vasoocclusion. Diese Blockierung verursacht die Schmerz, Entzündung und Organversagen.

Das Finden Mittelwerte der Verringerung dieses Beitrittes auf dem Gefäßendothelium ist ein wichtiges Ziel unserer Forschung gewesen. L-Glutamin ist gezeigt worden, um den Beitritt von Sichelroten blutkörperchen in den menschlichen endothelial Zellen der Nabelader zu verringern und einen positiven physiologischen Effekt für L-Glutamin in der Krankheit vorgeschlagen. (6)

Darüber hinaus erfahren möglicherweise Sichelzellanämiepatienten beträchtlich verringerte körperliche Fähigkeiten. L-Glutamin ist gezeigt worden, um eine andere positive Auswirkung bei Sichelzellanämiepatienten zu haben, indem man ihre Übungsausdauer verbesserte. (7)

L-Glutamin Klinische Studien

Mit Bewilligungen von FDA und dem Nationalen Institut der Gesundheit, waren wir, sich in Versuche der Phase II vorwärts zu bewegen, die im Jahre 2008 beendeten. Die 57 Woche, randomisierte, doppelblinde klinische Studie wurde von 30 Patienten bei fünf Sites abgeschlossen.

Die Versuche der Phase II zeigten eine bedeutende Tendenz in Richtung zu einer verringerten Frequenz von schmerzlichen Sichelzellkrisen für die Behandlungsgruppe. Darüber hinaus verringerte sich die Frequenz von Hospitalisierungen beträchtlich.

Die Personen in der Placebogruppe erfuhren schmerzliche Sichelzellkrisen bei 30 Prozent bis 149 Prozent höheren Frequenz als die L-Glutamin Gruppe. Die Hospitalisierungskinetik unter der Placebogruppe war 31 Prozent bis 52 Prozent auch höher.

Anekdotisch heilten chronische Hautgeschwüre bei drei Patienten, die L-Glutamin empfangen, während keine in der Placebogruppe solche Änderungen hatten.

Keine bedeutenden Nebenwirkungen wurden beachtet, noch gab es alle Todesfälle oder schweren unerwünschten Zwischenfälle, die der L-Glutamin Behandlung zuschreibbar sind.

Am Ende der Versuche der Phase II trafen wir FDA für das „Ende von Phase II treffend.“ Während dieser Sitzung wurden wir autorisiert, auf den Versuch der Phase III mit einer größeren Einschreibung als der der Phase II. vorwärts umzuziehen.

Einschreibung im Versuch der Phase III fing im Jahre 2010 an, und die Studie wird erwartet, im Jahr 2013 beendet zu werden. Die 57-Wochen-klinische Studie bezieht ungefähr 225 Patienten bei 30 Sites über den Vereinigten Staaten mit ein.

Die Meisten Patienten sind afrikanischer Abstammung, obgleich es einige Hispanoamerikaner gibt, die auch betroffen sind.

zwei drittel der Patienten empfängt L-Glutamin und Drittel ein Placebo.

Die Studiendaten werden von den verschiedenen Ausschüssen wiederholt und analysiert; dann werden die Ergebnisse bei FDA eingegeben. FDA Gewährung Überholspurstatus diesem Projekt und bedeutet, dass die Agentur verpflichtet wird, eine Antwort innerhalb sechs Monate des Eingangs der Daten zu geben.

Nach Vorn Schauen

L-Glutamin Therapie hat auch Orphan-Arzneimittel-Status von FDA im Jahre 1997 empfangen. Außerdem vor kurzem, hat sie eine positive Meinung von der Europäische Medizin-Agentur auf Europäischem Orphan-Arzneimittel-Status empfangen.

Orphan-Arzneimittel-Status konferiert sieben Jahre Marketing-Exklusivität nach der Zustimmung der Medikation in den Vereinigten Staaten und 10 Jahre in den EU-Mitgliedsländern.

Auch er liefert einen stromlinienförmigen regelnden Überprüfungsprozeß und Gebührenreduzierungen. Wir sind hoffnungsvoll, dass dieser Prozess uns aktiviert, FDA-Zustimmung bis Ende 2013 oder früh zu erreichen 2014.

Sichelzellenanämie verursacht viel Leiden für Millionen Leute, besonders die Junge. Wir waren von einem frühen Punkt in unserer Forschung überzeugt, dass diese Behandlung erhebliches bezüglich der Leben von Sichelzellpatienten unterscheiden könnte.

Eine frühe Herausforderung in unserer Forschung war überzeugende Leute, dass eine Behandlung, die wie orale L-Glutamin Therapie so einfach ist, Patienten helfen könnte. Während eine genetische Heilung möglicherweise ein Tag gefunden wird, bald hoffen wir, zu sein anzufangen, das Leiden zu vermindern, das Patienten heute erfahren.

Über Yutaka Niihara

Yutaka Niihara, MD, MPH, ist Generaldirektor des Spezialitätenpharmazeutischen unternehmens Emmaus Medical Inc. und des allgemeinen Erfinders der patentierten L-Glutamin Therapie für die Behandlung der Sichelzellenanämie.

Dr. Niihara

Dr. Niihara ist ein Klinischer Professor der Medizin, Abteilung der Medizinischen Onkologie/der Hämatologie an Medizinischer Fakultät Davids Geffen an UCLA.

Quellen

  1. Sichelzellenanämie und Sichel-ZellMerkmal, Krankheit der Hämoglobin-Sichel-C, Sichel-BetaNullThalassämie, Thalassämie-Texas-Außenministerium der Sichel-Beta+ Gesundheitsdienste, Sehen http://www.dshs.state.tx.us/newborn/celltrai.shtm
  2. Kauf, T et al.: Die Kosten des Gesundheitswesens für Kinder und Erwachsene mit Sichelzellenanämie. Amerikanischer Zapfen von Hämatologie (Juni) 2009. 323-327. Sehen Sie http://cellods.com/SCD_Cost_Study.pdf
  3. Zerez, CR et al.: Verringertes Erythrozyt-Nikotinamid-Redoxpotenzial und Anormaler Pyridin-Nukleotid-Gehalt in SCD. Blut Vol. 71, Keine 2 (Februar). 1988:512-515
  4. Niihara, Y et al.: Erhöhte rote Zellglutaminverfügbarkeit in der Sichelzellanämie: Vorführung des erhöhten aktiven Transportes, der Affinität und der erhöhten Glutamatstufe in intaktem rote Zellen- J Labor-Clin MED 1997; 130:83-90
  5. Niihara, Y et al.: Orale L-Glutamin Therapie für Sichelzellanämie: I. Subjektive klinische Verbesserung und vorteilhafte Änderung in rote Zellen-NAD-Redoxpotenzial. Rand Morgens J. 1998; 58:117-121
  6. Niihara, Y et al.: L-Glutamin Therapie verringert endothelial Beitritt von Sichelroten blutkörperchen auf menschlichen endothelial Zellen der Nabelader. BMC-Blut-Störungen 2005; Blutkörperchen
  7. Macan, HR et al.; L-Glutamin Therapie Verbessert Winzige Belüftung von Sichel-ZellAnämie-Patienten. Blut Vol110, No.11 Nov.16, 2007 p.138
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