Trattando Anemia Drepanocitica con la L-Glutamina

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Da Yutaka Niihara

Mettendo a fuoco su quanto il più bene aiutare i pazienti, i ricercatori possono a volte trovare le soluzioni che sono molto più semplici di quanto anticipate. Quello è stato l'approccio guidante ai nostri sforzi per sviluppare un trattamento per l'anemia drepanocitica.

L'Anemia drepanocitica è uno stato ereditario devastante che affligge milioni di persone, specialmente nell'Ovest ed in Africa Centrale come pure quelli di Origine africana negli Stati Uniti e nel Sudamerica.

La malattia comprende normalmente intorno ai globuli rossi molli che sono deformati in un modulo rigido.

Questo cambiamento porta il dolore severo, le infezioni pericolose ed il danno dell'organo.

In alcune parti dell'Africa centrale, altrettante come una persona in 50 nasce con la malattia; circa 90 per cento di loro muoiono dall'età di cinque e 99 per cento dall'età di 20.

Circa 4 milione di persone nell'Ovest ed in Africa Centrale soffrono dalla malattia; 500.000 - 1 milione di persone nel Sudamerica e circa 100,000 persone negli Stati Uniti, in cui circa uno in 500 bambini Afroamericani nasce con la circostanza.

La Gente con soltanto una copia del gene della cellula falciforme è detta per avere tratto della cellula falciforme, che può causare in alcuni casi i sintomi ben più delicati.

Patofisiologia

Le Cellule falciformi muoiono più velocemente globuli rossi del normale e l'organismo non può sostituirli abbastanza velocemente, piombo all'anemia.

Globuli rossi Normali in tensione per i circa 120 giorni prima che siano sostituiti con i nuovi. le celle A forma di falce si distruggono in circa 16 - 21 giorno.

Inoltre, i globuli rossi sickled tendono a agglutinarsi insieme e bastone alle pareti arteriose, bloccanti il flusso sanguigno e piombo per fare soffrire, le ferite e l'errore dell'organo.

I Globuli rossi contengono l'emoglobina della proteina, che trasporta l'ossigeno ad altri tessuti dell'organismo.

I globuli rossi Normali contengono l'emoglobina A e rimangono in tondo e lisciano quando l'ossigeno è rilasciato.

Al contrario, il midollo osseo della gente con l'anemia drepanocitica produce i globuli rossi con un modulo differente, l'emoglobina S, che corrisponde alla falce.

Mentre queste celle rilasciano l'ossigeno, invece di liscio e flessibile restanti, diventano rigide, inflessibili ed appiccicose.

Le complicazioni dell'anemia drepanocitica accadono quando questi filoni rigidi del blocchetto di globuli rossi, causanti il dolore nelle armi, lati, parte posteriore e stomaco, ossa, interfaccia ed altre parti del corpo. Il Tessuto che non riceve finalmente il flusso sanguigno normale è nocivo.

Ci sono parecchi tipi di anemie drepanocitiche. Il più comuni sono anemia faciforme, malattia dell'falce-emoglobina C, la talassemia del β0 della falce e la talassemia del β+ della falce.

L'emoglobina C della Falce è un modulo dell'anemia drepanocitica caratterizzato dalla presenza di due tipi anormali di emoglobina, di S e di C.

Il β della Falce0 e la talassemia+ del β sono moduli dell'anemia drepanocitica caratterizzati dalla presenza di emoglobina S e di talassemia del β. Quei pazienti tutte le anemia di esperienza come pure crisi dolorose ed hanno un rischio aumentato di infezione. (1)

La Gente con il tratto della cellula falciforme non mostra solitamente sintomi, ma può avvertire le limitazioni con sforzo fisico pesante.

Trattamenti della Cellula Falciforme

Corrente non c'è maturazione universale per l'anemia drepanocitica. I Trattamenti soprattutto comprendono il farmaco di dolore e l'idratazione, hydroxyurea, che fa diminuire l'incidenza delle crisi dolorose ma non è spesso trapianto buono ed e tollerata del midollo osseo, che sia costoso ed abbia limitato la disponibilità.

Il costo di trattamento dell'anemia drepanocitica supera annualmente i $1,1 miliardo stimato negli Stati Uniti da solo, secondo uno studio rilasciato nel 2009. (2)

Il costo annuale medio per paziente era $10.704 per i bambini 9 e sotto e $34.266 per gli anni degli adulti 30 - 39.

Nel Corso degli anni, migliaia di farmaci sono state proposte per il trattamento dell'anemia drepanocitica, ma la maggior parte di loro si sono eliminate al livello preclinico.

Soltanto circa 80 farmaci realmente hanno preso parte ai test clinici e soltanto tre lo hanno trasformato le prove di Fase III.

Il Nostro Approccio di Ricerca

Il Nostro approccio è stato molto differente da quello di altri ricercatori. Molti scienziati stanno guardando per trattare o fare maturare l'anemia drepanocitica dalla prospettiva genetica.

Tuttavia, la terapia genica della cellula falciforme rimane molto difficile e può richiedere molti altri anni di ricerca. Nel frattempo, i pazienti ancora stanno soffrendo.

Il Nostro scopo è stato di trovare gli efficaci mezzi per gestire i sintomi in un modo approssimativamente analogo ai farmaci diabetici per il trattamento del diabete.

È un approccio suggerito dal mio mentore, il Dott. Charles R. Zerez. Per agire in tal modo, abbiamo cominciato studiando la dinamica delle cellule falciformi.

Uno studio piombo dal Dott. Zerez verso la fine degli anni 80 ha indicato che i globuli rossi dalle persone con l'anemia drepanocitica sono più suscettibili di danno dell'ossidazione. (3)

Quella riga di ragionamento piombo noi esaminare gli antiossidanti. I Globuli rossi hanno loro proprio antiossidante, un acido nucleico chiamato NAD (dinucleotide dell'adenosina della nicotinammide).

Il NAD svolge un ruolo chiave nel metabolismo delle cellule e può essere usato per misurare lo sforzo dell'ossidante in globuli rossi da che cosa è conosciuto come potenziale ossidoriduttivo di NAD. (per calcolare il potenziale ossidoriduttivo di NAD, misuriamo la concentrazione di NAD (NAD)+ ossidato, di NAD (NADH) diminuito e di NAD totale.)

La ricerca dal Dott. Zerez ha indicato che i globuli rossi di falce tendono ad avere un potenziale ossidoriduttivo in diminuzione di NAD rispetto alle celle normali. Allo stesso tempo, le cellule falciformi hanno una tariffa aumentata della sintesi di NAD. Ciò è stata interpretata mentre i mezzi delle celle per compensare hanno aumentato lo sforzo dell'ossidante.

Uno dei modi che abbiamo deciso di avvicinarci a questo era di dare a globuli rossi della falce le materie prime per produrre questi antiossidanti. Le Cellule falciformi hanno dimostrato la tendenza ad assorbire molto rapido queste materie prime.

Poi, con le materie prime supplementari, hanno avute aumento nella formulazione del NAD antiossidante.

Uno studio in vitro negli anni 90 ha dimostrato la prova per il trasporto e l'utilizzazione aumentati in cellule falciformi di glutamina, un amminoacido comune che è un precursore per NAD. (4)

La Glutamina è stata indicata per svolgere un ruolo importante nello stato redox dei globuli rossi della falce, che stavano contenendo la glutamina ad una tariffa insolitamente elevata. La prova suggerisce che la glutamina sia utilizzata nelle cellule falciformi per produrre la molecola antiossidante NAD.

La Nostra ricerca da allora ha messo a fuoco sul usando la L-Glutamina, un composto economico ampiamente consumato come componente di una dieta normale o come supplemento dietetico.

L-Glutamina ed il Potenziale Ossidoriduttivo di NAD

La Nostra osservazione era che la L-Glutamina oralmente amministrata ha aumentato il potenziale ossidoriduttivo di NAD dei globuli rossi della falce, rendente li molto più sani.

Uno studio in vivo verso la fine degli anni 90 ha indicato che la L-Glutamina orale potrebbe aumentare significativamente il potenziale ossidoriduttivo di NAD in globuli rossi della falce, che possono fare diminuire la predisposizione ossidativa. (5)

Fra i pazienti curati con L-Glutamina nello studio, c'erano rapporti soggettivi dei miglioramenti riguardo a dolore ed ai livelli energetici cronici.

Nell'anemia drepanocitica, molte delle complicazioni e gran parte della sofferenza possono essere collegate alla tendenza dei globuli rossi di falce ad attaccare alle celle endoteliali che compongono il rivestimento interno dei vasi sanguigni.

Ciò rallenta il viaggio dei globuli rossi con i capillari, che piombo spesso ai bloccaggi, o il vasoocclusion. Questo bloccaggio causa il dolore, l'infiammazione e l'errore dell'organo.

L'Individuazione mezzi di ridurre questa aderenza all'endotelio vascolare è stata uno scopo importante della nostra ricerca. la L-Glutamina è stata indicata per diminuire l'aderenza dei globuli rossi di falce in celle endoteliali umane del filone ombelicale, suggerente un effetto fisiologico positivo per L-Glutamina nella malattia. (6)

Inoltre, i pazienti di anemia faciforme possono avvertire le abilità fisiche significativamente diminuite. la L-Glutamina è stata indicata per avere altro impatto positivo nei pazienti di anemia faciforme migliorando la loro resistenza di esercizio. (7)

Test Clinici della L-Glutamina

Con le concessioni da FDA e l'Istituto della Sanità Nazionale, potevamo entrare in avanti nelle prove di Fase II, che hanno completato nel 2008. 57 la settimana, ripartita con scelta casuale, studio clinico della prova alla cieca è stata completata da 30 pazienti a cinque siti.

Le prove di Fase II hanno dimostrato una tendenza importante verso una frequenza diminuita delle crisi dolorose della cellula falciforme per il gruppo del trattamento. Inoltre, la frequenza delle ospedalizzazioni è diminuito significativamente.

Gli oggetti nel gruppo del placebo hanno avvertito le crisi dolorose della cellula falciforme a 30 per cento - 149 per cento di frequenza più d'altezza che il gruppo della L-Glutamina. La tariffa dell'ospedalizzazione fra il gruppo del placebo era 31 per cento - 52 per cento più d'altezza pure.

Anecdotally, le ulcere croniche dell'interfaccia hanno guarito in tre pazienti che ricevono la L-Glutamina, mentre nessuno nel gruppo del placebo hanno avute tali cambiamenti.

Nessun effetto secondario importante è stato notato, né c'era tutti i morti o eventi avversi severi attribuibili al trattamento della L-Glutamina.

Al termine delle prove di Fase II, abbiamo incontrato FDA per “la Conclusione della Fase II che si incontra.„ Nel Corso di quella riunione, siamo stati autorizzati a muoverci in avanti verso la prova di Fase III con una più grande iscrizione che quella della Fase II.

L'Iscrizione nella prova di Fase III ha cominciato nel 2010 e lo studio si pensa che terminasse durante l'anno 2013. Lo studio clinico di 57 settimane fa partecipare circa 225 pazienti a 30 siti attraverso gli Stati Uniti.

La Maggior Parte dei pazienti sono di Origine africana, sebbene ci siano alcuni Latino-americani in questione anche.

due terzi dei pazienti stanno ricevendo la L-Glutamina ed un terzo di un placebo.

I dati di studio saranno esaminati ed analizzati dai vari comitati; poi i risultati saranno presentati a FDA. FDA ha accordato lo stato della via accelerata a questo progetto, significante che l'agenzia è costretta a dare una risposta entro sei mesi della ricevuta dei dati.

Sguardo in avanti

la terapia della L-Glutamina egualmente ha ricevuto lo stato del medicinale orfano da FDA nel 1997. Ancora, più recentemente, ha ricevuto un'opinione positiva dall'Agenzia Europea per i Medicinali su Stato Europeo del Medicinale Orfano.

Lo stato del Medicinale orfano conferisce sette anni di esclusività di vendita dopo l'approvazione del farmaco negli Stati Uniti e 10 anni negli Stati membri di UE.

Inoltre, fornisce un trattamento regolatore aerodinamico di esame e le riduzioni della tassa. Siamo promettenti che questo trattamento ci permetterà di ottenere l'approvazione di FDA da ora alla fine del 2013 o all'inizio del 2014.

L'Anemia drepanocitica causa moltissima sofferenza per milioni di persone, specialmente il giovane. Siamo stati convinti da un punto in anticipo nella nostra ricerca che questo trattamento potrebbe fare una differenza sostanziale nelle vite dei pazienti della cellula falciforme.

Una sfida iniziale nella nostra ricerca era gente in modo convincente che un trattamento semplice quanto la terapia orale della L-Glutamina potrebbe aiutare i pazienti. Mentre una maturazione genetica può l'un giorno essere trovata, presto spereremo di potere cominciare ad alleviare la sofferenza che i pazienti stanno avvertendo oggi.

Circa Yutaka Niihara

Yutaka Niihara, MD, MPH, è Direttore Generale della ditta farmaceutica Emmaus Medical Inc. ed inventore principale di specialità della terapia brevettata della L-Glutamina per il trattamento dell'anemia drepanocitica.

Dott. Niihara

Il Dott. Niihara è il Professor di Medicina Clinico, Divisione dell'Oncologia/Ematologia Mediche alla Scuola di Medicina di David Geffen al UCLA.

Sorgenti

  1. Il Tratto della Cellula Falciforme e dell'Anemia Drepanocitica, la Malattia della Falce C dell'Emoglobina, la Beta Talassemia Zero della Falce, Servizi Sanitari del Dipartimento di Stato del Texas della Talassemia della Falce Beta+, Vede http://www.dshs.state.tx.us/newborn/celltrai.shtm
  2. Kauf, T ed altri: Il costo della sanità per i bambini e gli adulti con l'anemia drepanocitica. Giornale Americano di Ematologia (Giugno) del 2009. 323-327. Vedi http://cellods.com/SCD_Cost_Study.pdf
  3. Zerez, CR ed altri: Potenziale Ossidoriduttivo In Diminuzione della Nicotinammide dell'Eritrocito e Contenuto Anormale del Nucleotide della Piridina in SCD. Volume 71, Nessun 2 di Sangue (Febbraio). 1988:512-515
  4. Niihara, Y ed altri: Disponibilità Aumentata della glutamina delle cellule rosse in anemia faciforme: Dimostrazione di trasporto attivo aumentato, di affinità e del livello aumentato del glutammato nel Med 1997 intatto di Clin del Laboratorio delle cellule rosse J; 130:83-90
  5. Niihara, Y ed altri: Terapia Orale della L-Glutamina per l'anemia faciforme: I. Miglioramento clinico Soggettivo e cambiamento favorevole nel potenziale ossidoriduttivo di NAD delle cellule rosse. Bordo di J. 1998; 58:117-121
  6. Niihara, Y ed altri: la terapia della L-Glutamina riduce l'aderenza endoteliale dei globuli rossi di falce alle celle endoteliali umane del filone ombelicale. Disordini di Sangue di BMC 2005; 5:4
  7. Macan, HR ed altri; la terapia della L-Glutamina Migliora la Ventilazione Per Minuto Dei Pazienti di Anemia Faciforme. Sangue Vol110, No.11 Nov.16, 2007 p.138
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