对待镰状细胞贫血病与 L 谷氨酰胺

Yutaka Niihara 条款图象

Yutaka Niihara

通过着重多么最好帮助患者,研究员能有时找到比期望简单的解决方法。 那是这个引导的途径对我们的工作成绩开发镰状细胞贫血病的一种处理。

镰状细胞贫血病是折磨百万人的一个毁灭的遗传性情况,特别地在西方和中非以及那些非裔在美国和南美洲。

这个疾病通常介入围绕被扭屈到一份严格的表单的软的红血球。

此更改带来剧痛、威胁生命的传染和机构故障。

在中非的有些部分,多达 50 的一个人员是出生以这个疾病; 大约 90% 的他们由五和 99% 的年龄中断由年龄的 20。

大约 4 百万人民在西方和中非遭受这个疾病; 从 500,000 到 1 百万人民在南美洲和大约 100,000 个人在美国,大约一个在 500 非裔美国人的子项是出生以这个情况。

有镰状细胞基因的一个复制的人们只说有镰状细胞性格,可能在某些情况下导致更加温和的症状。

病理生理学

镰状细胞快速地中断比正常红血球,并且这个机体不可能替换他们足够快速地,导致贫血症。

正常红血球活为大约 120 天,在他们用新的前替换。 镰刀型细胞在大约 16 到 21 天被毁坏。

另外, sickled 红血球倾向于一起聚集和棍子到动脉墙壁,阻拦血流和导致痛苦,痛处和机构故障。

红血球包含蛋白质血红蛋白,运输氧气对其他机体组织。

正常红血球包含血红蛋白 A 并且依然是在周围并且使光滑什么时候发行氧气。

相反,人骨髓以镰状细胞贫血病导致与一份不同的表单的红血球,血红蛋白 S,代表镰刀。

当这些细胞发行氧气,而不是剩余平稳和灵活,他们变得严格,坚定和粘性。

镰状细胞贫血病的复杂化发生,当这些严格的红色血液单元块静脉,导致痛苦在胳膊,行程、返回和胃、骨头、皮肤和其他身体部位。 最终不接受正常血流的组织变得损坏。

有镰状细胞贫血病的几种类型。 最公用是镰状细胞贫血症、镰刀血红蛋白 C 疾病、镰刀β0 地中海贫血和镰刀β+ 地中海贫血。

镰刀血红蛋白 C 是血红蛋白、 S 和 C. 的二种异常类型出现描绘的镰状细胞贫血病的表单。

镰刀β0 和β+ 地中海贫血是血红蛋白 S 和β地中海贫血出现描绘的镰状细胞贫血病的表单。 那些患者所有经验贫血症以及痛苦的危机和有传染的一种增加的风险。 (1)

有镰状细胞性格的人们通常不显示症状,然而能体验与大量物理发挥的限制。

镰状细胞处理

目前没有通用治疗镰状细胞贫血病。 处理主要包括止痛药和水合作用, hydroxyurea,减少痛苦的危机的入射,但是经常不是好的被容忍的和骨髓移植,是昂贵的和限制了可用性。

对待镰状细胞贫血病的费用根据研究每年超过估计 $1.1 十亿在单独美国,在 2009年发行的。 (2)

平均年度费用每名患者是 $10,704 子项的 9 和下和 $34,266 成人 30 到 39 岁。

多年来,千位治疗为对待镰状细胞贫血病建议,但是大多数被消灭了在这个潜伏期的级别。

仅大约 80 个治疗实际上加入临床试验,并且仅三做它成第III阶段试算。

我们的研究途径

我们的途径是非常与那其他研究员不同。 许多科学家查找对待或治疗镰状细胞贫血病从这个基因方面。

然而,镰状细胞基因治疗依然是非常困难,并且可能需要许多岁月研究。 同时,患者仍然遭受。

我们的目标是查找有效平均值控制症状有些大致类似于对待糖尿病的糖尿病治疗。

它是我的辅导者建议的途径,查尔斯 R. Zerez 博士。 要执行如此,我们通过学习镰状细胞动力开始。

Zerez 博士导致的研究 20世纪 80年代末向显示从单个的红血球以镰状细胞贫血病是易受氧化作用故障。 (3)

该推理法导致我们查看抗氧剂。 红血球有他们自己的抗氧剂,称 NAD 的核酸 (烟碱腺苷二核苷酸)。

NAD 在细胞新陈代谢扮演一个关键角色,并且可以由什么使用衡量在红血球的氧化剂重点叫作 NAD 氧化还原电位。 (为了计算 NAD 氧化还原电位,我们评定被氧化的 NAD (NAD),减少的+ NAD (NADH) 和总 NAD 的浓度。)

由 Zerez 博士的研究向显示镰刀红血球倾向于有一个减少的 NAD 氧化还原电位比较正常细胞。 同时,镰状细胞有 NAD 综合的一种增加的费率。 当由细胞的方法补尝增加了氧化剂重点,这解释了。

我们决定处理此的其中一种方法是产生镰刀红血球原材料生产这些抗氧剂。 镰状细胞在这些原材料展示了倾向非常迅速地画。

然后,与另外的原材料,他们有在抗氧化 NAD 的公式化的增量。

在 20 世纪 90 年代的一个体外研究展示了增加的运输和利用率的证据在谷氨酰胺,是 NAD 的一个前体的公用氨基酸镰状细胞。 (4)

谷氨酰胺在镰刀红血球的氧化还原的状况显示扮演重要作用,在谷氨酰胺采取以一种特别高的费率。 这个证据建议谷氨酰胺用于镰状细胞生产这个抗氧化分子 NAD。

我们的研究从那以后着重使用 L 谷氨酰胺,作为膳食补充剂广泛被消耗的作为正常饮食一部分或一种耗费小的化合物。

L 谷氨酰胺和 NAD 氧化还原电位

我们的观察是口头被管理的 L 谷氨酰胺增加了镰刀红血球 NAD 氧化还原电位,使他们更加健康。

一个活体内研究 20世纪 90年代末向显示口头 L 谷氨酰胺可能极大增加在镰刀红血球的 NAD 氧化还原电位,可能减少氧化感受性。 (5)

在患者中治疗与 L 谷氨酰胺在这个研究中,有改善主观报表关于慢性痛苦和能级。

在镰状细胞贫血病,许多复杂化和许多痛苦可以与镰刀红血球倾向被链接坚持组成内衬血管的内皮细胞的细胞。

这通过血丝,经常导致封锁,或者 vasoocclusion 减慢红血球的旅行。 此封锁导致痛苦、炎症和机构故障。

查找使此黏附力降低方法到血管内皮是我们的研究的一个重要目标。 L 谷氨酰胺显示减少镰刀红血球黏附力在人力脐静脉内皮细胞的细胞的,建议 L 谷氨酰胺的一个正生理作用在这个疾病。 (6)

另外,镰状细胞贫血症患者可能体验显著减少的具体能力。 L 谷氨酰胺通过改进他们的执行耐力显示有在镰状细胞贫血症患者的另一个正面影响。 (7)

L 谷氨酰胺临床试验

从粮食与药物管理局和的授予国家卫生研究所,我们能前进到第II阶段试算,在 2008年完成。 这个 57 星期,被随机化的,双盲临床研究由五个站点的 30 名患者结束。

第II阶段试算展示了一个主要趋势往痛苦的镰状细胞危机一个减少的频率处理组的。 另外,住院治疗频率极大减少了。

安慰剂组的主题比 L 谷氨酰胺组体验痛苦的镰状细胞危机在 30% 到 149% 更高的频率。 在安慰剂组中的住院治疗费率 31% 到 52% 更高。

逸事,而什么都在安慰剂组没有这样更改,慢性皮肤溃疡在接受 L 谷氨酰胺的三名患者愈合了。

主要副作用未注意,亦没有所有死亡或严重相反活动可归咎于 L 谷氨酰胺处理。

在第II阶段试算结束时,我们与第II阶段的 “结尾的粮食与药物管理局回面见面”。 在该会议期间,我们比那被核准前进向与一个更大的登记的第III阶段试算第II.阶段。

在第III阶段试算的登记在 2010年开始了,并且这个研究预计在完成 2013年。 57 星期临床研究在美国的 30 个站点涉及大约 225 名患者。

大多患者是非裔,虽然有也介入的有些西班牙裔。

患者的三分之二接受 L 谷氨酰胺和三分之一安慰剂。

研究数据将由多种委员会复核并且分析; 然后结果将被提交给粮食与药物管理局。 粮食与药物管理局授予了快速轨道状态此项目,意味这个机构在数据的收货的六个月内被强制产生一种回应。

朝前看

在 1997年 L 谷氨酰胺疗法从粮食与药物管理局也接受了孤立的药物状态。 此外,最近,它从在欧洲孤立的药物状态的欧洲医学机构接受了一个正面意见。

孤立的药物状态在这个治疗的审批以后商谈七年营销排他性在美国和 10 年在欧盟成员国。

并且,它提供一个效率化的管理复核进程和费用减少。 我们希望此进程将使我们到 2013年底获得粮食与药物管理局审批或早期 2014年。

镰状细胞贫血病导致百万的很多痛苦人,特殊这个年轻人。 我们从在我们的研究的早期的点被说服了此处理可能产生大量的变化在镰状细胞患者中生活。

在我们的研究的一个早挑战是令人信服人员处理一样简单象口头 L 谷氨酰胺疗法可能帮助患者。 当可能一天找到时基因治疗,我们很快希望能开始缓和患者今天体验的痛苦。

关于 Yutaka Niihara

Yutaka Niihara, MD,英里/小时,是专业制药公司 Emmaus Medical Inc. 和首席发明者的总执行官镰状细胞贫血病的处理的给予专利的 L 谷氨酰胺疗法。

Niihara 博士

Niihara 博士是一位临床医学教授,医疗肿瘤学/血液学分部在大卫 Geffen 医学院在加州大学洛杉矶分校。

来源

  1. 镰状细胞贫血病和镰状细胞性格,血红蛋白镰刀 C 疾病,镰刀 Beta 零的地中海贫血,镰刀 Beta+ 地中海贫血得克萨斯国务院保健服务,参见 http://www.dshs.state.tx.us/newborn/celltrai.shtm
  2. Kauf, T 等: 医疗保健的费用子项和成人的以镰状细胞贫血病。 血液学 (2009年 6月) 美国日记帐。 323-327. 参见 http://cellods.com/SCD_Cost_Study.pdf
  3. Zerez, CR 等: 减少的红血球烟碱氧化还原电位和异常吡啶核苷酸目录在 SCD。 血液第71卷,没有 2 (2月)。 1988:512-515
  4. Niihara, Y 等: 在镰状细胞贫血症的增加的红细胞谷氨酰胺可用性: 增加的活动运输、亲合力和增加的谷氨酸级别的演示在完整红细胞 J 实验室 Clin Med 1997年; 130:83-90
  5. Niihara, Y 等: 镰状细胞贫血症的口头 L 谷氨酰胺疗法: I. 主观临床改善和有利变化在红细胞 NAD 氧化还原电位上。 上午 J 吊边。 1998年; 58:117-121
  6. Niihara, Y 等: L 谷氨酰胺疗法使镰刀红血球降低内皮细胞的黏附力到人力脐静脉内皮细胞的细胞。 BMC 血液紊乱 2005年; 5:4
  7. Macan, HR 等; L 谷氨酰胺疗法改进镰状细胞贫血症患者的详细的透气。 血液 Vol110, No.11 Nov.16, 2007 个 p.138
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