對待鐮狀細胞貧血病與 L 谷氨酰胺

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Yutaka Niihara

通過著重多麼最好幫助患者,研究員能有時找到比期望簡單的解決方法。 那是這個引導的途徑對我們的工作成績開發鐮狀細胞貧血病的一種處理。

鐮狀細胞貧血病是折磨百萬人的一個毀滅的遺傳性情況,特別地在西方和中非以及那些非裔在美國和南美洲。

這個疾病通常介入圍繞被扭屈到一份嚴格的表單的軟的紅血球。

此更改帶來劇痛、威脅生命的傳染和機構故障。

在中非的有些部分,多達 50 的一個人員是出生以這個疾病; 大約 90% 的他們由五和 99% 的年齡中斷由年齡的 20。

大約 4 百萬人民在西方和中非遭受這個疾病; 從 500,000 到 1 百萬人民在南美洲和大約 100,000 個人在美國,大約一个在 500 非裔美國人的子項是出生以這個情況。

有鐮狀細胞基因的一個複製的人們只說有鐮狀細胞性格,可能在某些情況下導致更加溫和的症狀。

病理生理學

鐮狀細胞快速地中斷比正常紅血球,并且這個機體不可能替換他們足够快速地,導致貧血症。

正常紅血球活為大約 120 天,在他們用新的前替換。 鐮刀型細胞在大約 16 到 21 天被毀壞。

另外, sickled 紅血球傾向於一起聚集和棍子到動脈牆壁,阻攔血流和導致痛苦,痛處和機構故障。

紅血球包含蛋白質血紅蛋白,運輸氧氣對其他機體組織。

正常紅血球包含血紅蛋白 A 并且依然是在周圍并且使光滑什麼時候發行氧氣。

相反,人骨髓以鐮狀細胞貧血病導致與一份不同的表單的紅血球,血紅蛋白 S,代表鐮刀。

當這些細胞發行氧氣,而不是剩餘平穩和靈活,他們變得嚴格,堅定和粘性。

鐮狀細胞貧血病的複雜化發生,當這些嚴格的紅色血液單元塊靜脈,導致痛苦在胳膊,行程、返回和胃、骨頭、皮膚和其他身體部位。 最終不接受正常血流的組織變得損壞。

有鐮狀細胞貧血病的幾種類型。 最公用是鐮狀細胞貧血症、鐮刀血紅蛋白 C 疾病、鐮刀β0 地中海貧血和鐮刀β+ 地中海貧血。

鐮刀血紅蛋白 C 是血紅蛋白、 S 和 C. 的二種異常類型出現描繪的鐮狀細胞貧血病的表單。

鐮刀β0 和β+ 地中海貧血是血紅蛋白 S 和β地中海貧血出現描繪的鐮狀細胞貧血病的表單。 那些患者所有經驗貧血症以及痛苦的危機和有傳染的一種增加的風險。 (1)

有鐮狀細胞性格的人們通常不顯示症狀,然而能體驗與大量物理發揮的限制。

鐮狀細胞處理

目前沒有通用治療鐮狀細胞貧血病。 處理主要包括止痛藥和水合作用, hydroxyurea,減少痛苦的危機的入射,但是經常不是好的被容忍的和骨髓移植,是昂貴的和限制了可用性。

對待鐮狀細胞貧血病的費用根據研究每年超過估計 $1.1 十億在單獨美國,在 2009年發行的。 (2)

平均年度費用每名患者是 $10,704 子項的 9 和下和 $34,266 成人 30 到 39 歲。

多年來,千位治療為對待鐮狀細胞貧血病建議,但是大多數被消滅了在這個潛伏期的級別。

仅大約 80 個治療實際上加入臨床試驗,并且仅三做它成第III階段試算。

我們的研究途徑

我們的途徑是非常與那其他研究員不同。 許多科學家查找對待或治療鐮狀細胞貧血病從這個基因方面。

然而,鐮狀細胞基因治療依然是非常困難,并且可能需要許多歲月研究。 同時,患者仍然遭受。

我們的目標是查找有效平均值控制症狀有些大致類似於對待糖尿病的糖尿病治療。

它是我的輔導者建議的途徑,查爾斯 R. Zerez 博士。 要執行如此,我們通過學習鐮狀細胞動力開始。

Zerez 博士導致的研究 20世紀 80年代末向顯示從單個的紅血球以鐮狀細胞貧血病是易受氧化作用故障。 (3)

該推理法導致我們查看抗氧劑。 紅血球有他們自己的抗氧劑,稱 NAD 的核酸 (煙碱腺苷二核苷酸)。

NAD 在細胞新陳代謝扮演一個關鍵角色,并且可以由什麼使用衡量在紅血球的氧化劑重點叫作 NAD 氧化還原電位。 (為了計算 NAD 氧化還原電位,我們評定被氧化的 NAD (NAD),減少的+ NAD (NADH) 和總 NAD 的濃度。)

由 Zerez 博士的研究向顯示鐮刀紅血球傾向於有一個減少的 NAD 氧化還原電位比較正常細胞。 同時,鐮狀細胞有 NAD 綜合的一種增加的費率。 當由細胞的方法補嘗增加了氧化劑重點,這解釋了。

我們決定處理此的其中一種方法是產生鐮刀紅血球原材料生產這些抗氧劑。 鐮狀細胞在這些原材料展示了傾向非常迅速地畫。

然後,與另外的原材料,他們有在抗氧化 NAD 的公式化的增量。

在 20 世紀 90 年代的一個體外研究展示了增加的運輸和利用率的證據在谷氨酰胺,是 NAD 的一個前體的公用氨基酸鐮狀細胞。 (4)

谷氨酰胺在鐮刀紅血球的氧化還原的狀況顯示扮演重要作用,在谷氨酰胺採取以一種特別高的費率。 這個證據建議谷氨酰胺用於鐮狀細胞生產這個抗氧化分子 NAD。

我們的研究從那以後著重使用 L 谷氨酰胺,作為膳食補充劑廣泛被消耗的作為正常飲食一部分或一種耗費小的化合物。

L 谷氨酰胺和 NAD 氧化還原電位

我們的觀察是口頭被管理的 L 谷氨酰胺增加了鐮刀紅血球 NAD 氧化還原電位,使他們更加健康。

一個活體內研究 20世紀 90年代末向顯示口頭 L 谷氨酰胺可能極大增加在鐮刀紅血球的 NAD 氧化還原電位,可能減少氧化感受性。 (5)

在患者中治療與 L 谷氨酰胺在這個研究中,有改善主觀報表關於慢性痛苦和能級。

在鐮狀細胞貧血病,許多複雜化和許多痛苦可以與鐮刀紅血球傾向被鏈接堅持組成內襯血管的內皮細胞的細胞。

這通過血絲,經常導致封鎖,或者 vasoocclusion 減慢紅血球的旅行。 此封鎖導致痛苦、炎症和機構故障。

查找使此黏附力降低方法到血管內皮是我們的研究的一個重要目標。 L 谷氨酰胺顯示減少鐮刀紅血球黏附力在人力臍靜脈內皮細胞的細胞的,建議 L 谷氨酰胺的一個正生理作用在這個疾病。 (6)

另外,鐮狀細胞貧血症患者可能體驗顯著減少的具體能力。 L 谷氨酰胺通過改進他們的執行耐力顯示有在鐮狀細胞貧血症患者的另一個正面影響。 (7)

L 谷氨酰胺臨床試驗

從糧食與藥物管理局和的授予國家衛生研究所,我們能前進到第II階段試算,在 2008年完成。 這個 57 星期,被隨機化的,雙盲臨床研究由五個站點的 30 名患者結束。

第II階段試算展示了一個主要趨勢往痛苦的鐮狀細胞危機一個減少的頻率處理組的。 另外,住院治療頻率極大減少了。

安慰劑組的主題比 L 谷氨酰胺組體驗痛苦的鐮狀細胞危機在 30% 到 149% 更高的頻率。 在安慰劑組中的住院治療費率 31% 到 52% 更高。

逸事,而什么都在安慰劑組沒有這樣更改,慢性皮膚潰瘍在接受 L 谷氨酰胺的三名患者癒合了。

主要副作用未注意,亦没有所有死亡或嚴重相反活動可歸咎於 L 谷氨酰胺處理。

在第II階段試算結束時,我們與第II階段的 「結尾的糧食與藥物管理局回面見面」。 在該會議期間,我們比那被核准前進向與一個更大的登記的第III階段試算第II.階段。

在第III階段試算的登記在 2010年開始了,并且這個研究預計在完成 2013年。 57 星期臨床研究在美國的 30 個站點涉及大約 225 名患者。

大多患者是非裔,雖然有也介入的有些西班牙裔。

患者的三分之二接受 L 谷氨酰胺和三分之一安慰劑。

研究數據將由多種委員會覆核并且分析; 然後結果將被提交給糧食與藥物管理局。 糧食與藥物管理局授予了快速軌道狀態此項目,意味這個機構在數據的收貨的六個月內被強制產生一種回應。

朝前看

在 1997年 L 谷氨酰胺療法從糧食與藥物管理局也接受了孤立的藥物狀態。 此外,最近,它從在歐洲孤立的藥物狀態的歐洲醫學機構接受了一個正面意見。

孤立的藥物狀態在這個治療的審批以後商談七年營銷排祂性在美國和 10 年在歐盟成員國。

並且,它提供一個效率化的管理覆核進程和費用減少。 我們希望此進程將使我們到 2013年底獲得糧食與藥物管理局審批或早期 2014年。

鐮狀細胞貧血病導致百萬的很多痛苦人,特殊這個年輕人。 我們從在我們的研究的早期的點被說服了此處理可能產生大量的變化在鐮狀細胞患者中生活。

在我們的研究的一個早挑戰是令人信服人員處理一樣簡單像口頭 L 谷氨酰胺療法可能幫助患者。 當可能一天找到時基因治療,我們很快希望能開始緩和患者今天體驗的痛苦。

關於 Yutaka Niihara

Yutaka Niihara, MD,英里/小時,是專業製藥公司 Emmaus Medical Inc. 和首席發明者的總執行官鐮狀細胞貧血病的處理的給予專利的 L 谷氨酰胺療法。

Niihara 博士

Niihara 博士是一位臨床醫學教授,醫療腫瘤學/血液學分部在大衛 Geffen 醫學院在加州大學洛杉磯分校。

來源

  1. 鐮狀細胞貧血病和鐮狀細胞性格,血紅蛋白鐮刀 C 疾病,鐮刀 Beta 零的地中海貧血,鐮刀 Beta+ 地中海貧血得克薩斯國務院保健服務,參見 http://www.dshs.state.tx.us/newborn/celltrai.shtm
  2. Kauf, T 等: 醫療保健的費用子項和成人的以鐮狀細胞貧血病。 血液學 (2009年 6月) 美國日記帳。 323-327. 參見 http://cellods.com/SCD_Cost_Study.pdf
  3. Zerez, CR 等: 減少的紅血球煙碱氧化還原電位和異常吡啶核苷酸目錄在 SCD。 血液第71捲,沒有 2 (2月)。 1988:512-515
  4. Niihara, Y 等: 在鐮狀細胞貧血症的增加的紅細胞谷氨酰胺可用性: 增加的活動運輸、親合力和增加的谷氨酸級別的演示在完整紅細胞 J 實驗室 Clin Med 1997年; 130:83-90
  5. Niihara, Y 等: 鐮狀細胞貧血症的口頭 L 谷氨酰胺療法: I. 主觀臨床改善和有利變化在紅細胞 NAD 氧化還原電位上。 上午 J 吊邊。 1998年; 58:117-121
  6. Niihara, Y 等: L 谷氨酰胺療法使鐮刀紅血球降低內皮細胞的黏附力到人力臍靜脈內皮細胞的細胞。 BMC 血液紊亂 2005年; 5:4
  7. Macan, HR 等; L 谷氨酰胺療法改進鐮狀細胞貧血症患者的詳細的透氣。 血液 Vol110, No.11 Nov.16, 2007 个 p.138
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