Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Résultats positifs de l'essai de phase I de l'ALN-TTR02 d'Alnylam sur l'amylose TTR-assistée

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), une principale compagnie de thérapeutique de RNAi, annoncée aujourd'hui l'accomplissement des résultats cliniques positifs de son essai de phase I avec ALN-TTR02, un RNAi thérapeutique visant le gène (TTR) de transthyretin pour la demande de règlement de l'amylose TTR-assistée (ATTR). Les caractéristiques ont été présentées aujourd'hui dans un séminaire par des scientifiques d'Alnylam à l'École de Médecine d'université de Boston. Les résultats de cette étude prouvent que la gestion d'ALN-TTR02 mène à la précipitation robuste des taux de protéine du sérum TTR jusqu'à de 94% ; les résultats généraux étaient hautement significatifs (p<0.00001 par ANOVA). L'élimination de TTR, la protéine de pathogène dans ATTR, s'est avérée rapide, dépendante de la dose, durable, et détail après juste une dose unique. Alnylam récent rapporté qu'il a commencé une étude de phase II d'ALN-TTR02 dans les patients avec ATTR et l'a guidé que son objectif est de commencer un essai pivotalement en 2013.    

« Nous sommes très enthousiastes avec ces résultats ALN-TTR02 neufs, où nous avons réalisé des effets très robustes, incluant la réduction jusqu'à de 94% du sérum TTR et un niveau presque de 80% d'élimination supporté à un mois avec juste une dose unique. Ces résultats documentent un niveau sans précédent d'activité clinique pour la thérapeutique de RNAi et supportent fortement l'avancement de ce programme novateur pour répondre aux besoins des patients d'ATTR, » a dit Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., vice président exécutif et médecin-chef d'Alnylam. La « précipitation de diffuser TTR est un point final validé dans ATTR basé sur des caractéristiques des patients recevant des greffes de foie. De plus, la preuve d'autres maladies amyloidotic systémiques prouve qu'aussi peu qu'une réduction de 50 pour cent de la protéine de pathogène peut avoir comme conséquence l'amélioration ou la stabilisation de la maladie. En conséquence, ces caractéristiques avec ALN-TTR02 fournissent à la validation de principe humaine principale la pertinence clinique associée pendant que nous avançons ce médicament aux patients pour la demande de règlement d'ATTR, une maladie génétique orpheline débilitante. Nous attendons avec intérêt de continuer à partager des caractéristiques cliniques de notre programme ALN-TTR02, et, assumant des résultats positifs dans l'étude de phase II actuelle, nous planification pour avancer à un essai pivotalement en 2013. »

« Je suis très encouragé par ces caractéristiques neuves avec ALN-TTR02, un RNAi thérapeutique pour la demande de règlement d'ATTR. Particulièrement, je suis impressionné de la précipitation presque complète de TTR après juste une dose unique de médicament, qui est important puisque la réduction de protéine de TTR des patients avec ATTR a le potentiel de retarder ou même renverser la progression de la maladie avec les avantages cliniques associés, » ai dit Teresa Coelho, M.D., directeur, Unidade Clinica de Paramiloidose. « J'attends avec intérêt l'avancement prolongé de la thérapeutique de RNAi dans les tests cliniques pour la demande de règlement d'ATTR, car il y a actuel peu d'options pour des patients souffrant de cette maladie dévastatrice. »

L'essai de phase I d'ALN-TTR02 a été conduit au R-U comme étude randomisée, à simple anonymat, controlée par le placebo, unique-croissante de dose, et inscrit 17 sujets volontaires en bonne santé. Le but principal de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérabilité d'une dose unique d'ALN-TTR02, avec des sujets étant inscrits dans cinq cohortes séquentielles des doses croissantes s'échelonnant de 0,01 à 0,50 mg/kg. De plus, l'activité pharmacodynamique a été évaluée avec des mesures séquentielles des taux de protéine du sérum TTR par au moins le jour 56. Des niveaux du sérum TTR ont été mesurés par une analyse d'ELISA et également par une méthode de dosage turbidometric.

Les caractéristiques préliminaires de cette étude ont prouvé qu'une dose unique d'ALN-TTR02 a eu comme conséquence la précipitation rapide, dépendante de la dose, durable, et spécifique des niveaux du sérum TTR. Même aux doses aussi inférieures que 0,15 mg/kg, l'élimination considérable du sérum TTR a été réalisée, avec une moyenne précipitation 81,9% au nadir. À une dose de 0,30 mg/kg, une moyenne précipitation 86,8% a été réalisée au nadir, avec de moyens 66,7% que la réduction observait toujours la goujon-dose de 28 jours. Dans l'un sujet traité à 0,50 mg/kg, on a observé la précipitation de 93,8% au nadir, avec la réduction 76,8% mise à jour au jour 28. ALN-TTR02 a montré un début rapide d'action ; plus de précipitation de 50% dans TTR a été réalisé par le jour trois dans tous les 0,15, 0,30, et 0,50 sujets de mg/kg, et des niveaux de nadir ont été réalisés par le jour 10 14. De plus, les cours de temps pour la réduction de TTR ont montré des effets pharmacologiques hautement cohérents, avec la variabilité minimale d'inter-sujet dans les niveaux maximaux de l'élimination de TTR (écart-type relatif de <5% parmi 0,15 et 0,30 sujets de mg/kg). Suivre une méthode de dosage turbidometric pour mesurer TTR, 3 de 4 sujets (de 75%) recevant ALN-TTR02 dans les 0,30 et 0,50 groupes de dose de mg/kg ont montré les niveaux indétectables du sérum TTR un ou plusieurs jours de goujon-dose. Comme prévu, des réductions du sérum TTR ont été hautement marquées avec les changements parallèles de la protéine obligatoire de rétinol (RBP) (r=0.832) et des niveaux de vitamine A (r=0.862). Les effets d'ALN-TTR02 ont été également déterminés pour être spécifiques, comme sujets (n=6) traité à des 0,4 doses de mg/kg d'un siRNA la désignation d'objectifs de PCSK9 dans la formulation identique de nanoparticle (LNP) de lipide n'a révélé aucune diminution significative du sérum TTR d'un indépendant, récent complété phase où j'étudie. En raison de la pharmacologie positive vue aux doses aussi inférieures que 0,15 mg/kg, le dosage à 0,50 mg/kg a été limité à un patient, tenant compte du début de l'étude de phase II avec ALN-TTR02 dans des patients d'ATTR. Alnylam croit que ces caractéristiques robustes et durables de précipitation supportent une fois par mois ou probablement une fois-chaque-autre régime de dosage de mois, et a l'intention d'examiner cet autre dans l'étude de phase II actuelle.

ALN-TTR02 s'est avéré généralement sûr et a été bien toléré dans cette phase où j'étudie, compatible avec une expérience clinique plus grande d'Alnylam avec le siRNA LNP-préparé qui comprend maintenant 102 patients ou sujets, 334 doses totales administrées, et une longueur de demande de règlement dépassant deux ans. Il n'y avait des événements défavorables pas sérieux ou les arrêts dans l'étude liée à ALN-TTR02 et là n'étaient des événements défavorables pas significatifs liés au médicament par 0,30 mg/kg. On a observé une réaction aiguë modérée d'infusion dans un sujet recevant ALN-TTR02 à 0,50 mg/kg qui pouvait compléter le dosage avec le ralentissement du régime d'infusion. Il n'y avait aucune anomalie de laboratoire, y compris aucun changements des tests de fonction hépatique, des cytokines, ou de protéine C réactive (CRP).

« En nos efforts prolongés pour avancer la thérapeutique de RNAi aux patients, nous croyons que ces caractéristiques avec ALN-TTR02 déterminent les étapes neuves d'industrie. D'abord, ces résultats expliquent le niveau hautement robuste de la précipitation de gène cible et du profil pharmacologique attrayant réalisables avec la thérapeutique de RNAi. Autre et pour la première fois, nous avons produit des caractéristiques utilisant un siRNA de contrôle d'une étude parallèle documentant la spécificité pour la thérapeutique de RNAi chez l'homme, » a dit John Maraganore, Ph.D., Président Directeur Général d'Alnylam. « En conclusion, ces résultats marquent le progrès important dans nos « efforts généraux de stratégie produit d'Alnylam 5x15 ». Tandis qu'il y a plus à faire dans nos efforts pour porter la thérapeutique de RNAi aux patients dans le besoin, nous sommes très encouragés par ce pas important vers l'avant. »

Alnylam avance ALN-TTR02 dans une étude de phase II qui est conçue en tant que préliminaire, multicentre, à plusieurs doses, essai de dose-escalade prévu pour inscrire approximativement 20 patients d'ATTR. Des patients seront inscrits dans des cohortes des doses croissantes et recevront le médicament une fois toutes les quatre semaines pour deux cycles. Les buts principaux de l'étude sont d'évaluer la sécurité et la tolérabilité des doses multiples d'ALN-TTR02 et de mesurer l'activité clinique basée sur la mesure séquentielle des niveaux de diffusion du sérum TTR.

Source:

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.