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I risultati positivi dal ALN-TTR02 di Alnylam sincronizzano la prova di I su amiloidosi TTR-mediata

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), una società principale di terapeutica di RNAi, annunciata oggi il risultato dei risultati clinici positivi dalla sua prova con ALN-TTR02, un RNAi di fase I terapeutico mirando al gene (TTR) di transthyretin per il trattamento di amiloidosi TTR-mediata (ATTR). I dati sono stati presentati oggi in un seminario dagli scienziati di Alnylam alla scuola di medicina di Boston University. I risultati da questo studio indicano che l'amministrazione di ALN-TTR02 piombo al colpo robusto dei livelli della proteina del siero TTR di fino a 94%; i risultati globali erano altamente significativi (p<0.00001 da ANOVA). La soppressione di TTR, la proteina malattia-causante in ATTR, è stata trovata per essere rapida, dipendente dalla dose, durevole e specifico dopo appena un d'una sola dose. Alnylam recentemente ha riferito che ha iniziato uno studio di fase II di ALN-TTR02 in pazienti con ATTR ed ha guidato che il suo scopo è di iniziare una prova chiave nel 2013.    

“Siamo molto emozionanti con questi nuovi risultati ALN-TTR02, dove abbiamo raggiunto gli effetti molto robusti, comprendenti il rapporto di riproduzione di fino a 94% del siero TTR e un livello di quasi 80% di soppressione continuo ad un mese con appena un d'una sola dose. Questi risultati documentano un livello senza precedenti di attività clinica per terapeutica di RNAi e forte supportano l'avanzamento di questo programma innovatore per soddisfare le esigenze dei pazienti di ATTR,„ ha detto Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., vice presidente esecutivo e capo ispettore sanitario di Alnylam. “Il colpo di fare circolare TTR è un punto finale convalidato in ATTR basato sui dati dai pazienti che ricevono i trapianti del fegato. Più ulteriormente, la prova da altre malattie amyloidotic sistematiche indica che così piccola come riduzione di 50 per cento della proteina malattia-causante può provocare il miglioramento o la stabilizzazione di malattia. Di conseguenza, questi dati con ALN-TTR02 forniscono al proof of concept umano chiave pertinenza clinica associata mentre avanziamo questa medicina ai pazienti per il trattamento di ATTR, una malattia genetica orfana debilitante. Aspettiamo con impazienza di continuare a dividere i dati clinici dal nostro programma ALN-TTR02 e, ammettente i risultati positivi nello studio corrente di fase II, pianificazione avanzare ad una prova chiave nel 2013.„

“Molto sono incoraggiato da questi nuovi dati con ALN-TTR02, un RNAi terapeutico per il trattamento di ATTR. Specificamente, sono impressionato con il colpo quasi completo di TTR dopo appena un d'una sola dose della droga, che è importante poiché la riduzione della proteina di TTR di pazienti con ATTR ha il potenziale di ritardare o persino invertire la progressione di malattia con i vantaggi clinici associati,„ ho detto Teresa Coelho, M.D., Direttore, Unidade Clinica de Paramiloidose. “Guardo in avanti all'avanzamento continuato di terapeutica di RNAi nei test clinici per il trattamento di ATTR, poichè ci sono corrente poche opzioni per i pazienti che soffrono da questa malattia devastante.„

La prova di fase I di ALN-TTR02 è stata condotta nel Regno Unito come studio ripartito le probabilità su, a singolo-cieco, controllato a placebo, unico ascendente della dose ed iscritta 17 oggetti del volontario sano. L'obiettivo principale dello studio era di valutare la sicurezza e la tollerabilità di un d'una sola dose di ALN-TTR02, con gli oggetti che sono iscritti in cinque gruppi sequenziali delle dosi aumentanti che variano da 0,01 a 0,50 mg/kg. Inoltre, l'attività farmacodinamica è stata valutata con le misure seriali dei livelli della proteina del siero TTR con almeno il giorno 56. I livelli del siero TTR sono stati misurati da un'analisi di ELISA ed anche con un metodo turbidometric di accertamento.

I dati preliminari da questo studio hanno indicato che un d'una sola dose di ALN-TTR02 ha provocato il colpo rapido, dipendente dalla dose, durevole e specifico dei livelli del siero TTR. Anche alle dosi basse quanto 0,15 mg/kg, la soppressione sostanziale del siero TTR è stata raggiunta, con un colpo medio 81,9% al nadir. Ad una dose di 0,30 mg/kg, un colpo medio 86,8% è stato raggiunto al nadir, con i 66,7% che medi la riduzione ancora ha osservato una post-dose dai 28 giorni. Nell'un oggetto trattato a 0,50 mg/kg, un colpo di 93,8% è stato osservato al nadir, con riduzione 76,8% mantenuta al giorno 28. ALN-TTR02 ha esibito un inizio rapido di atto; più del colpo di 50% in TTR è stato raggiunto di giorno tre in tutti oggetti di 0,15, 0,30 e 0,50 mg/kg ed i livelli di nadir sono stati raggiunti di giorno 10 - 14. Inoltre, i corsi di tempo per riduzione di TTR hanno mostrato gli effetti farmacologici altamente coerenti, con la variabilità minima dell'inter oggetto nei livelli massimi di soppressione di TTR (deviazione standard relativa di <5% fra gli oggetti di 0,15 e 0,30 mg/kg). Facendo uso di un metodo di accertamento turbidometric per misurare TTR, 3 di 4 oggetti (di 75%) che ricevono ALN-TTR02 nei gruppi della dose di 0,30 e 0,50 mg/kg hanno mostrato i livelli inosservabili di siero TTR uno o più giorni della post-dose. Come previsto, le riduzioni del siero TTR altamente sono state correlate con i cambiamenti paralleli nella proteina obbligatoria del retinolo (RBP) (r=0.832) e nei livelli della vitamina A (r=0.862). Gli effetti di ALN-TTR02 egualmente sono stati determinati per essere specifici, come oggetti (n=6) trattato ad una dose di 0,4 mg/kg di un siRNA mirare a PCSK9 nella formulazione identica di nanoparticella (LNP) del lipido non ha mostrato riduzione significativa del siero TTR di un separato, recentemente completato fase che studio. Come conseguenza della farmacologia positiva veduta alle dosi basse quanto 0,15 mg/kg, dosare a 0,50 mg/kg è stato limitato ad un paziente, tenendo conto l'inizio dello studio di fase II con ALN-TTR02 nei pazienti di ATTR. Alnylam crede che questi dati robusti e durevoli di colpo supportino una volta al mese o possibilmente una volta ogni altro regime di dosaggio di mese ed intende esaminare questo ulteriore nello studio in corso di fase II.

ALN-TTR02 è stato trovato per essere generalmente sicuro e bene è stato tollerato in questa fase che studio, coerente con la più vasta esperienza clinica di Alnylam con siRNA LNP-formulato che ora comprende 102 pazienti o oggetti, 334 dosi totali amministrate e una lunghezza del trattamento che supera due anni. C'erano eventi avversi non seri o le sospensioni nello studio relativo a ALN-TTR02 e là erano eventi avversi non significativi connessi con la droga su con 0,30 mg/kg. Una reazione acuta moderata di infusione è stata osservata in un oggetto che riceve ALN-TTR02 a 0,50 mg/kg che poteva completare il dosaggio con il rallentamento della tariffa di infusione. Non c'erano le anomalie del laboratorio, compreso nessun cambiamenti in prove di funzione epatica, citochine, o proteina C-reattiva (CRP).

“Nei nostri sforzi continuati per avanzare la terapeutica di RNAi ai pazienti, crediamo che questi dati con ALN-TTR02 stabiliscano le nuove pietre miliari dell'industria. In primo luogo, questi risultati dimostrano il livello altamente robusto di colpo del gene dell'obiettivo e di profilo farmacologico attraente realizzabili con terapeutica di RNAi. Ulteriore e per la prima volta, abbiamo generato i dati facendo uso di un siRNA di controllo da uno studio parallelo che documentiamo la specificità per terapeutica di RNAi in esseri umani,„ ha detto John Maraganore, Ph.D., direttore generale di Alnylam. “Per concludere, questi risultati tracciano il progresso importante nei nostri “sforzi globali di strategia del prodotto di Alnylam 5x15„. Mentre ci sono più da fare nei nostri sforzi per portare la terapeutica di RNAi ai pazienti nel bisogno, molto siamo incoraggiati da questo passo avanti significativo.„

Alnylam sta avanzando ALN-TTR02 in uno studio di fase II che è progettato come aperto contrassegno, multi-center, multidose, prova di dose-escalation preveduta per iscrivere circa 20 pazienti di ATTR. I pazienti saranno iscritti nei gruppi delle dosi aumentanti e riceveranno la droga una volta ogni quattro settimane per due cicli. Gli obiettivi principali dello studio sono di valutare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi multiple di ALN-TTR02 e di misurare l'attività clinica basata sulla misura seriale dei livelli di circolazione del siero TTR.

Source:

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.