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Os resultados positivos do ALN-TTR02 de Alnylam põem em fase a experimentação de I no amyloidosis TTR-negociado

Alnylam Fármacos, Inc. (Nasdaq: ALNY), uma empresa principal da terapêutica de RNAi, anunciada hoje a realização de resultados clínicos positivos de sua fase mim experimentação com ALN-TTR02, um RNAi terapêutico visando o gene (TTR) do transthyretin para o tratamento do amyloidosis TTR-negociado (ATTR). Os dados foram apresentados hoje em um seminário por cientistas de Alnylam na Faculdade de Medicina da universidade de Boston. Os resultados deste estudo mostram que a administração de ALN-TTR02 conduz ao knockdown robusto de níveis da proteína do soro TTR de até 94%; os resultados totais eram altamente significativos (p<0.00001 por ANOVA). A supressão de TTR, a proteína decausa em ATTR, foi encontrada para ser rápida, dependente da dose, durável, e específico após apenas uma única dose. Alnylam relatou recentemente que iniciou um estudo da fase II de ALN-TTR02 nos pacientes com ATTR e o guiou que seu objetivo é começar uma experimentação giratória em 2013.    

“Nós somos muito entusiasmado com estes resultados ALN-TTR02 novos, onde nós conseguimos os efeitos muito robustos, incluindo a redução a até 94% do soro TTR e um nível de quase 80% de supressão sustentado em um mês com apenas uma única dose. Estes resultados documentam um nível inaudito de actividade clínica para a terapêutica de RNAi e apoiam fortemente o avanço deste programa inovativo para encontrar as necessidades de pacientes de ATTR,” disse Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., vice-presidente executivo e médico do chefe de Alnylam. O “Knockdown de circular TTR é um valor-limite validado em ATTR baseado em dados dos pacientes que recebem transplantações do fígado. Mais, a evidência de outras doenças amyloidotic sistemáticas mostra que tão pouco quanto uma redução de 50 por cento da proteína decausa pode conduzir à melhoria ou à estabilização da doença. Em conformidade, estes dados com ALN-TTR02 fornecem a prova de conceito humana chave a importância clínica associada como nós avançamos esta medicina aos pacientes para o tratamento de ATTR, uma doença genética órfão debilitante. Nós olhamos para a frente à continuação compartilhar de dados clínicos de nosso programa ALN-TTR02, e, supor resultados positivos no estudo actual da fase II, nós planeamos avançar a uma experimentação giratória em 2013.”

“Eu sou incentivado muito por estes dados novos com ALN-TTR02, um RNAi terapêutico para o tratamento de ATTR. Especificamente, eu sou imprimido com o knockdown quase completo de TTR após apenas uma única dose da droga, que é importante desde que a redução da proteína de TTR nos pacientes com ATTR tem o potencial atrasar ou mesmo inverter a progressão da doença com benefícios clínicos associados,” disse Teresa Coelho, M.D., director, Unidade Clinica de Paramiloidose. “Eu olho para a frente ao avanço continuado da terapêutica de RNAi nos ensaios clínicos para o tratamento de ATTR, porque há actualmente poucas opções para os pacientes que sofrem desta doença devastador.”

O estudo da fase onde eu experimentação de ALN-TTR02 fui conduzido no Reino Unido como randomized, o único-cego, o placebo-controlado, da único-ascensão da dose, e registrado 17 assuntos voluntários saudáveis. O objetivo preliminar do estudo era avaliar a segurança e a tolerabilidade de uma única dose de ALN-TTR02, com os assuntos que estão sendo registrados em cinco coortes seqüenciais das doses crescentes que variam de 0,01 a 0,50 mg/kg. Além, a actividade pharmacodynamic foi avaliada com medidas de série de níveis da proteína do soro TTR com pelo menos o dia 56. Os níveis do soro TTR foram medidos por um ensaio de ELISA e igualmente por um método de ensaio turbidometric.

Os dados preliminares deste estudo mostraram que uma única dose de ALN-TTR02 conduziu ao knockdown rápido, dependente da dose, durável, e específico de níveis do soro TTR. Mesmo nas doses tão baixas quanto 0,15 mg/kg, a supressão substancial do soro TTR foi conseguida, com um knockdown 81,9% médio no nadir. Em uma dose de 0,30 mg/kg, um knockdown 86,8% médio foi conseguido no nadir, com uns 66,7% que médios a redução ainda observou a cargo-dose de 28 dias. No um assunto tratado em 0,50 mg/kg, o knockdown de 93,8% foi observado no nadir, com a redução 76,8% mantida no dia 28. ALN-TTR02 exibiu um início rápido da acção; sobre o knockdown de 50% em TTR foi conseguido no dia três em todos os assuntos de 0,15, 0,30, e 0,50 mg/kg, e os níveis do nadir foram conseguidos no dia 10 14. Além, os cursos do tempo para a redução de TTR mostraram efeitos farmacológicos altamente consistentes, com variabilidade mínima do inter-assunto em níveis máximos da supressão de TTR (desvio padrão relativo de <5% entre assuntos de 0,15 e 0,30 mg/kg). Usando um método de ensaio turbidometric para medir TTR, 3 de 4 assuntos (de 75%) que recebem ALN-TTR02 nos grupos da dose de 0,30 e 0,50 mg/kg mostraram níveis indetectáveis do soro TTR em uns ou vários dias da cargo-dose. Como esperado, as reduções do soro TTR foram correlacionadas altamente com as mudanças paralelas na proteína obrigatória do retinol (RBP) (r=0.832) e nos níveis da vitamina A (r=0.862). Os efeitos de ALN-TTR02 foram determinados igualmente ser específicos, porque os assuntos (n=6) trataram em uma dose de 0,4 mg/kg de um siRNA que visa PCSK9 na formulação idêntica do nanoparticle (LNP) do lipido não mostraram nenhuma redução significativa do soro TTR em um separado, terminado recentemente fase onde eu estudo. Em conseqüência da farmacologia positiva vista nas doses tão baixas quanto 0,15 mg/kg, dosar em 0,50 mg/kg foi limitada a um paciente, permitindo o começo do estudo da fase II com o ALN-TTR02 em pacientes de ATTR. Alnylam acredita que estes dados robustos e duráveis do knockdown apoiam uma vez por mês ou possivelmente uma vez que-cada-outro regime de dose do mês, e pretende examinar este mais adicional no estudo em curso da fase II.

ALN-TTR02 foi encontrado para ser geralmente seguro e tolerado bem nesta fase onde eu estudo, consistente com a experiência clínica mais larga de Alnylam com siRNA LNP-formulado que inclui agora 102 pacientes ou assuntos, 334 doses totais administradas, e um comprimento do tratamento que excede dois anos. Havia uns eventos adversos não sérios ou as descontinuações no estudo relativo a ALN-TTR02 e lá eram eventos adversos não significativos associados com a droga acima com 0,30 mg/kg. Uma reacção aguda moderado da infusão foi observada em um assunto que recebe ALN-TTR02 em 0,50 mg/kg que podia terminar a dose com retardamento da taxa da infusão. Não havia nenhuma anomalia do laboratório, não incluindo nenhuma mudança em testes de função do fígado, cytokines, ou a proteína C-reactiva (CRP).

“Em nossos esforços continuados para avançar a terapêutica de RNAi aos pacientes, nós acreditamos que estes dados com ALN-TTR02 estabelecem marcos miliários novos da indústria. Primeiramente, estes resultados demonstram o nível altamente robusto de knockdown do gene do alvo e de perfil farmacológico atractivo realizáveis com terapêutica de RNAi. Mais adicional e pela primeira vez, nós geramos dados usando um siRNA do controle de um estudo paralelo que documentamos a especificidade para a terapêutica de RNAi nos seres humanos,” disse John Maraganore, Ph.D., director geral de Alnylam. “Finalmente, estes resultados marcam o progresso importante em nossos “esforços totais da estratégia produto de Alnylam 5x15 do”. Quando houver mais a fazer em nossos esforços para trazer a terapêutica de RNAi aos pacientes na necessidade, nós estamos incentivados muito por esta etapa significativa para a frente.”

Alnylam está avançando ALN-TTR02 em um estudo da fase II que seja projectado como uma aberto-etiqueta, multi-center, multi-dose, experimentação do dose-agravamento esperada registrar aproximadamente 20 pacientes de ATTR. Os pacientes serão registrados em coortes de doses crescentes e receberão a droga uma vez cada quatro semanas para dois ciclos. Os objetivos preliminares do estudo são avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses múltiplas de ALN-TTR02 e medir a actividade clínica baseada na medida de série de níveis de circulação do soro TTR.

Source:

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.