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Los resultados positivos del ALN-TTR02 de Alnylam organizan juicio de I en amyloidosis TTR-mediado

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), una compañía de cabeza de la terapéutica de RNAi, anunciada hoy el logro de resultados clínicos positivos de su juicio con ALN-TTR02, un RNAi de la fase I terapéutico apuntando el gen (TTR) del transthyretin para el tratamiento del amyloidosis TTR-mediado (ATTR). Los datos fueron presentados hoy en un seminario por los científicos de Alnylam en la Facultad de Medicina de la universidad de Boston. Los resultados de este estudio muestran que la administración de ALN-TTR02 lleva a la precipitación robusta de los niveles de la proteína del suero TTR del hasta 94%; los resultados totales eran altamente importantes (p<0.00001 por ANOVA). La supresión de TTR, la proteína enfermedad-que causaba en ATTR, fue encontrada para ser dependiente rápido, de la dosis, artículo, y específico después apenas de un de dósis simple. Alnylam denunció recientemente que ha iniciado un estudio de la fase II de ALN-TTR02 en pacientes con ATTR y lo ha conducido que su meta es comenzar una juicio giratoria en 2013.    

“Somos muy emocionados con estos nuevos resultados ALN-TTR02, donde hemos logrado los efectos muy robustos, incluyendo la reducción del hasta 94% del suero TTR y un nivel del casi 80% de supresión continuo en un mes con apenas un de dósis simple. Estos resultados documentan un nivel sin precedente de actividad clínica para la terapéutica de RNAi y soportan fuertemente el adelanto de este programa innovador para cubrir las necesidades de los pacientes de ATTR,” dijo a Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., vicepresidente ejecutivo y director médico de Alnylam. La “precipitación de circular TTR es una punto final validada en ATTR basado en datos de los pacientes que reciben trasplantes del hígado. Además, las pruebas de otras enfermedades amyloidotic sistémicas muestran que tan poco como una reducción del 50 por ciento de la proteína enfermedad-que causa puede dar lugar a la mejoría o a la estabilización de la enfermedad. Por consiguiente, estos datos con ALN-TTR02 proporcionan la prueba humana dominante del concepto de la importancia clínica asociada como avance este remedio a los pacientes para el tratamiento de ATTR, una enfermedad genética huérfana debilitante. Observamos adelante a continuar compartir datos clínicos de nuestro programa ALN-TTR02, y, si se asume que resultados positivos en el estudio actual de la fase II, proyectamos avance a una juicio giratoria en 2013.”

“Estos nuevos datos con ALN-TTR02 muy me animo, un RNAi terapéutico para el tratamiento de ATTR. Específicamente, me crean una diferencia de potencial con la precipitación casi completa de TTR después apenas de un de dósis simple de la droga, que es importante puesto que la reducción de la proteína de TTR en pacientes con ATTR tiene el potencial de demorar o aún de invertir la progresión de la enfermedad con las ventajas clínicas asociadas,” dije a Teresa Coelho, M.D., director, Unidade Clinica de Paramiloidose. “Observo adelante al adelanto continuado de la terapéutica de RNAi en las juicios clínicas para el tratamiento de ATTR, pues hay actualmente pocas opciones para los pacientes que sufren de esta enfermedad devastadora.”

La juicio de la fase I de ALN-TTR02 conducto en el Reino Unido como estudio seleccionado al azar, único-ciego, placebo-controlado, único-ascendente de la dosis, y haber alistado 17 temas voluntarios sanos. El objetivo primario del estudio era evaluar el seguro y la tolerabilidad de un de dósis simple de ALN-TTR02, con los temas que eran alistados en cinco cohortes secuenciales de las dosis cada vez mayores que colocaban a partir de la 0,01 a 0,50 mg/kg. Además, la actividad farmacodinámica fue evaluada con mediciones seriales de los niveles de la proteína del suero TTR con por lo menos el día 56. Los niveles del suero TTR fueron medidos por un análisis de ELISA y también por un método de comprobación turbidometric.

Los datos preliminares de este estudio mostraron que un de dósis simple de ALN-TTR02 dio lugar a la precipitación rápida, dosis-relacionada, duradera, y específica de los niveles del suero TTR. Incluso en las dosis de hasta sólo 0,15 mg/kg, la supresión sustancial del suero TTR fue lograda, con una precipitación media 81,9% en el nadir. En una dosis de 0,30 mg/kg, una precipitación media 86,8% fue lograda en el nadir, con 66,7% medios que la reducción todavía observó poste-dosis de 28 días. En el un tema tratado en 0,50 mg/kg, la precipitación de 93,8% fue observada en el nadir, con la reducción 76,8% mantenida en el día 28. ALN-TTR02 exhibió un inicio rápido de la acción; sobre la precipitación del 50% en TTR fue logrado por el día tres en todos los temas de 0,15, 0,30, y 0,50 mg/kg, y los niveles del nadir fueron logrados por el día 10 a 14. Además, los cursos del tiempo para la reducción de TTR mostraron efectos farmacológicos altamente constantes, con variabilidad mínima del inter-tema en niveles máximos de la supresión de TTR (desviación estándar relativa del <5% entre temas de 0,15 y 0,30 mg/kg). Usando un método de comprobación turbidometric para medir TTR, 3 de 4 temas (del 75%) que recibían ALN-TTR02 en los grupos de la dosis de 0,30 y 0,50 mg/kg mostraron niveles imperceptibles del suero TTR en uno o más días de la poste-dosis. Como se esperaba, las reducciones del suero TTR fueron correlacionadas altamente con los cambios paralelos en la proteína obligatoria del retinol (RBP) (r=0.832) y los niveles de la vitamina A (r=0.862). Los efectos de ALN-TTR02 también fueron determinados para ser específicos, como temas (n=6) tratado en una dosis de 0,4 mg/kg de un siRNA el alcance de PCSK9 en la formulación idéntica del nanoparticle (LNP) del lípido no mostró ninguna reducción importante del suero TTR en un separado, terminado recientemente fase que estudio. Como resultado de la farmacología positiva vista en las dosis de hasta sólo 0,15 mg/kg, la dosificación en 0,50 mg/kg fue limitada a un paciente, teniendo en cuenta el comienzo del estudio de la fase II con ALN-TTR02 en pacientes de ATTR. Alnylam cree que estos datos robustos y duraderos de la precipitación soportan una vez al mes o posiblemente una vez que-cada-otro régimen de dosificación del mes, y se prepone examinar este más futuro en el estudio en curso de la fase II.

ALN-TTR02 fue encontrado para ser generalmente seguro y tolerado bien en esta fase que estudio, constante con la experiencia clínica más amplia de Alnylam con el siRNA LNP-formulado que ahora incluye 102 pacientes o temas, 334 dosis totales administradas, y un largo del tratamiento que excedía dos años. Había acciones adversas no serias o las discontinuaciones en el estudio relacionado con ALN-TTR02 y allí eran acciones adversas no importantes asociadas a la droga hacia arriba con 0,30 mg/kg. Una reacción aguda moderada de la infusión fue observada en un tema que recibía ALN-TTR02 en 0,50 mg/kg que podía terminar la dosificación con la reducción del régimen de la infusión. No había anormalidades del laboratorio, incluyendo ningunos cambios en pruebas de función hepática, cytokines, o proteína C-reactiva (CRP).

“En nuestros esfuerzos continuados de avance la terapéutica de RNAi a los pacientes, creemos que estos datos con ALN-TTR02 establecen nuevas piedras miliarias de la industria. Primero, estos resultados demuestran el nivel altamente robusto de precipitación del gen del objetivo y de perfil farmacológico atractivo realizables con la terapéutica de RNAi. Más futuro y por primera vez, hemos generado datos usando un siRNA del mando de un estudio paralelo que documentaban la especificidad para la terapéutica de RNAi en seres humanos,” dijo a Juan Maraganore, Ph.D., director general de Alnylam. “Finalmente, estos resultados marcan progreso importante en nuestros “esfuerzos totales de la estrategia del producto de Alnylam 5x15”. Mientras que hay más a hacer en nuestros esfuerzos de traer la terapéutica de RNAi a los pacientes en necesidad, este paso importante adelante muy nos animamos.”

Alnylam está avance ALN-TTR02 en un estudio de la fase II que se diseñe como abierto-escritura de la etiqueta, multicentro, multidosis, juicio de la dosis-escalada preveída para alistar a aproximadamente 20 pacientes de ATTR. Alistarán en las cohortes de dosis cada vez mayores y recibirán a los pacientes la droga una vez cada cuatro semanas para dos ciclos. Los objetivos primarios del estudio son evaluar el seguro y la tolerabilidad de dosis múltiples de ALN-TTR02 y medir la actividad clínica basada en la medición serial de los niveles de circulación del suero TTR.

Source:

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.