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La méthode statistique emploie l'information évolutionnaire pour améliorer l'identification des allèles maladie-associés

Un livre contenant des fautes d'impression peut entraîner le désagrément pour le lecteur, mais les typos dans le modèle génétique d'une personne (ADN) peuvent signifier la grave maladie ou même la mort. La recherche des corrélations génétiques pour la large gamme des maladies infestant l'humanité a inspiré une quantité de recherche tombant sous le cap des études de la taille du génome d'association (GWAS).

Selon Sudhir Kumar, directeur du centre pour le médicament et l'informatique évolutionnaires à l'institut de Biodesign de l'université de l'Etat d'Arizona, cependant, les résultats de beaucoup de telles études deviennent moins utiles quand les variantes ou les allèles de gène impliqués dans la maladie dans une population donnée ne découvrent pas dans des études indépendantes suivantes. « Souvent, nous ne découvrons pas le même ensemble de mutations pour la même maladie dans différentes populations, » il dit. « C'est un problème énorme en médicament génomique.  »

Kumar et collègues Joel T. Dudley, Rong Chen, Maxwell Sanderford, et Atul J. Butte, ont développé une méthode statistique pour remédier à de ce problème à l'aide de l'information évolutionnaire. Elle est capable d'améliorer de manière significative la probabilité de recenser les allèles maladie-associés qui montrent une meilleure régularité en travers des populations, améliorant la fiabilité des études de GWAS. La méthode se sert de l'étude comparative de phylogenetics-the des génomes de substance par l'histoire évolutionnaire à long terme.

La recherche du groupe est apparue dans la question en ligne avancée de la biologie moléculaire et de l'évolution de tourillon. La méthode neuve est maintenant procurable pour employer par l'intermédiaire de l'âme, de sorte que les chercheurs mondiaux puissent l'appliquer comme aide à découvrir les mutations maladie-associées qui sont plus chronique reproductibles et pour cette raison utilisable en tant que bornes diagnostiques. Kumar se réfère à cette approche neuve, combinant des études génomiques comparatives normales avec des caractéristiques phylogénétiques comme phylomedicine, un inducteur se développant rapidement qui promet de profiler l'information génomique et améliore son pouvoir diagnostique.

« Nous pouvons prendre cette méthode et s'appliquer l'à toute la caractéristique qui a étée publiée, » Kumar dit. « Elle mènera aux découvertes neuves qui se reposaient juste là, mais personne n'a su. »

La méthode neuve amplifie la découverte des mutations reproductibles en intégrant l'histoire évolutionnaire des êtres humains avec l'information génomique contemporaine. L'application des hiérarchies neuves à une grande étude de GWAS a amélioré la découverte des corrélations fiables de mutation des maladies complexes, qui avanceront le médicament personnalisé basé sur l'indicatif génomique de chaque patient.

L'idée de base derrière GWAS est simple : comparez les génomes de deux populations des sujets, un au trait de la maladie et un groupe témoin sans maladie. Ensuite, recensez les disparités à chaque position du génome dans les deux populations. Trouvez que les allèles se produisant dans la population malade qui sont moins fréquents dans la population en bonne santé et vous ont juste indiqué exactement les mutations géniques liées à la maladie.

Ou ayez-vous ?

Comme Kumar explique, les sujets ne sont pas aussi simples. Les mutations étudiées dans de telles études sont connues comme SNP (pour des polymorphismes d'unique-nucléotide). Ceci signifie simplement cela pour une séquence du gène donnée, un des quatre nucléotides (A, T, C et G) trouvé couramment dans la population est remplacé par autre chose. Par exemple, la majorité de sujets sains peut transporter « A » à une position particulière dans le génome, mais les personnes de la maladie peuvent être pour transporter un « C » à la même position. Si la différence entre les groupes frappe, le SNP peut être associé au trait de la maladie.

Les génomes humains sont vaste structure-consister en environ 3 milliards de paires de bases de nucléotides. Les la plupart sont salies avec les SNP et le taquinerie à l'extérieur lesquels se reposent là sans effet apparent et ce qui peuvent traduire à la maladie est souvent une affaire de vexer. Pour quelques maladies, une correspondance linéaire entre la mutation génique et la maladie existe. Généralement, ces afflictions, connues sous le nom de maladies monogenic, ont des caractéristiques particulières. Elles résultent d'une mutation dans juste un gène unique, plutôt que les familles multigéniques. Elles sont les maladies de tôt-début, prenant leur péage quand le patient est encore jeune.

Les maladies de Monogenic, qui comprennent la mucoviscidose, la maladie de sachs de Tay, la drépanocytose et la maladie de Huntington ne sont habituellement pas les objectifs pour des études de la taille du génome d'association, parce que la relation entre la mutation génique et le cas de la maladie est droite et fiable.

En revanche, les soi-disant maladies complexes tendent à se produire plus tard dans la durée, sont déclenchées par des mutations se produisant aux sites multiples le long du génome et ont souvent un significatif environnemental-qu'est, non-génétique-composante. Trouvant les allèles responsables de telles maladies, qui comprennent l'hypertension, l'arthrite rhumatoïde, la maladie d'Alzheimer, le diabète de type II et autres innombrables par des études de GWAS a souvent été un effort ahurissant, car les allèles recensés dans une population de l'étude fréquemment ne tournent pas dans différentes études avec différentes populations.

Les études de GWAS calculent la chance d'un allèle le long du génome étant lié à la maladie et traduisent ceci en statistique connue sous le nom de valeur de P. Les allèles avec la valeur la plus basse de P sont moins pour s'être produits par occasion faite au hasard. Dans la recherche actuelle, une méta-analyse est conduite utilisant des résultats des milliers d'études précédentes de GWAS et le phylogenetics sont appliqués pour déterrer des tendances évolutionnaires dans les caractéristiques.

« Chaque position dans le génome humain parmi les milliards de paires de bases a évolué au fil du temps, » Kumar dit. « Pendant que le génome évolue, quelques positions permettent la modification fréquemment alors que d'autres ne font pas. » Les positions moins vraisemblablement à changer avec du temps et en travers de la substance mammifère sont connues en tant que positions evolutionarily économisées. Le groupe a réalisé une analyse génomique multiespèces de 5.831 variantes humaines putatives de risque pour plus de 230 phénotypes de la maladie rapportés dans 2.021 études. « Même si une variante de GWAS n'a pas un rôle fonctionnel dans une maladie, l'information évolutionnaire est très appropriée, parce que chaque position dans le génome humain a une signature évolutionnaire qui nous fournit l'information préalable sur la façon dont les allèles à cette position sont susceptibles de varier dans les populations humaines modernes, » dit toujours Dudley, l'auteur important de l'étude.

Une analyse des caractéristiques existantes a constaté que la plupart des allèles présumé liés à la maladie découverts dans les études de GWAS se sont produites relativement à la lent-évolution, les sites fortement économisés. Selon Kumar, ce fait représente la reproductibilité faible de beaucoup d'allèles putatifs de la maladie en travers de différentes populations, car les allèles se produisant aux sites économisés tendent à être rares. Comme Kumar explique « vous pouvez continuer à trouver les allèles rares comme ceci toute la journée, mais ils auraient limité l'utilité clinique dans une population plus grande. »

Le système de classement neuf, connu sous le nom d'E-hiérarchie, comporte l'information phylogénétique des études multiespèces des mammifères, et s'applique l'aux caractéristiques humaines de GWAS. L'effet est d'enlever la polarisation inhérente d'échantillonnage pour les allèles rares, permettant les allèles plus courants se produisant aux sites rapide-en évolution dans le génome à découvrir plus promptement. « Notre méthode enlève cette polarisation, qui donne un élan aux variantes courantes à haute fréquence qui sont pour se reproduire en travers des populations dues à l'histoire évolutionnaire de la position génomique où ils sont trouvés, » dit Dudley.