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O método estatístico usa a informação evolucionária para aumentar a identificação de alelos doença-associados

Um livro que contem erro de impressão pode causar o aborrecimento para o leitor, mas os erros tipográficos no modelo genético de um indivíduo (ADN) podem significar a doença ou mesmo a morte séria. A busca para correlações genéticas para a vasta gama de doenças que flagelam a humanidade inspirou uma riqueza da pesquisa que cai sob o título de estudos genoma-largos da associação (GWAS).

De acordo com Sudhir Kumar, o director do centro para a medicina evolucionária e da informática no instituto do Biodesign da universidade estadual do Arizona, contudo, resultados de muitos tais estudos torna-se menos útil quando as variações ou os alelos do gene implicadas na doença em uma população dada não descobrem em estudos independentes subseqüentes. “Frequentemente, nós não descobrimos o mesmo grupo de mutações para a mesma doença em populações diferentes,” diz. “Este é um problema enorme na medicina genomic. ”

Kumar e os colegas Joel T. Dudley, Rong Chen, Maxwell Sanderford, e Atul J. Montículo, desenvolveram um método estatístico para remediar este problema usando a informação evolucionária. É capaz significativamente de aumentar a probabilidade de identificar os alelos doença-associados que mostram a melhor consistência através das populações, melhorando a confiança de estudos de GWAS. O método utiliza o estudo comparativo do phylogenetics-the de genomas da espécie com a história evolucionária a longo prazo.

A pesquisa do grupo apareceu na introdução em linha avançada da biologia molecular e da evolução do jornal. O método novo está agora disponível para usar-se através da Web, de modo que os pesquisadores no mundo inteiro possam a aplicar como um auxílio a descobrir as mutações doença-associadas que são mais consistentemente reprodutíveis e conseqüentemente útil como marcadores diagnósticos. Kumar refere esta aproximação nova, combinando estudos genomic comparativos padrão com os dados filogenéticas como o phylomedicine, um campo ràpida tornando-se que prometa aerodinamizar a informação genomic e melhora sua potência diagnóstica.

“Nós podemos tomar este método e para aplicá-lo a todos os dados que foram publicados,” Kumar diz. “Conduzirão às descobertas novas que se estavam sentando certo lá, mas ninguém soube aproximadamente.”

O método novo impulsiona a descoberta de mutações reprodutíveis integrando a história evolucionária dos seres humanos com informação genomic contemporânea. Aplicar as classificações novas a um grande estudo de GWAS melhorou a descoberta de correlações seguras da mutação das doenças complexas, que avançarão a medicina personalizada baseada no código genomic de cada paciente.

A ideia básica atrás de GWAS é simples: compare os genomas de duas populações dos assuntos, um com o traço da doença e um grupo de controle sem a doença. Em seguida, identifique as disparidades em cada posição do genoma nas duas populações. Encontre que os alelos que ocorrem na população doente que são menos freqüentes na população saudável e em você apenas localizaram as mutações genéticas associadas com a doença.

Ou tenha-o?

Como Kumar explica, as matérias não são tão simples. As mutações estudadas em tais estudos são sabidas como SNPs (para polimorfismo do único-nucleotide). Isto significa simplesmente aquele para uma seqüência dada do gene, um dos quatro nucleotides (A, T, C e G) encontrado geralmente na população é substituído por algo outro. Por exemplo, a maioria de assuntos saudáveis pode levar o “A” em uma posição particular no genoma, mas os indivíduos da doença podem ser mais prováveis levar um “C” na mesma posição. Se a diferença entre os grupos está golpeando, o SNP pode ser associado com o traço da doença.

Os genomas humanos são estrutura-consistir vasto em uns 3 bilhão pares baixos de nucleotides. A maioria são desarrumados com o SNPs e amolar para fora qual se sentam lá sem efeito aparente e quais podem traduzir à doença é frequentemente um caso aborrecendo. Para algumas doenças, uma correspondência linear entre a mutação genética e a doença existem. Geralmente, estas aflições, conhecidas como doenças monogenic, têm características particulares. Resultam de uma mutação apenas em um único gene, um pouco do que genes múltiplos. São doenças do cedo-início, tomando seu pedágio quando o paciente é ainda novo.

As doenças de Monogenic, que incluem a fibrose cística, doença de sachs de Tay, a anemia da célula falciforme e a doença de Huntington não são geralmente os alvos para estudos genoma-largos da associação, porque o relacionamento entre a mutação genética e a ocorrência da doença é directo e seguro.

Pelo contraste, as doenças complexas assim chamadas tendem a ocorrer mais tarde na vida, são provocadas pelas mutações que ocorrem em locais múltiplos ao longo do genoma e têm frequentemente um significativo ambiental-que é, não-genético-componente. Encontrando os alelos responsáveis para tais doenças, que incluem a hipertensão, a artrite reumatóide, a doença de Alzheimer, o tipo diabetes de II e outro incontável com os estudos de GWAS foi frequentemente um esforço desconcertante, porque os alelos identificados em uma população do estudo freqüentemente não giram acima em estudos diferentes com as populações diferentes.

Os estudos de GWAS computam as probabilidades de um alelo ao longo do genoma que é doença-relacionado e traduzem este em uma estatística conhecida como o valor de P. Os alelos com o mais baixo valor de P são o mais menos prováveis ter ocorrido pela possibilidade aleatória. Na pesquisa actual, uma méta-análisis é conduzida usando resultados dos milhares de estudos precedentes de GWAS e o phylogenetics é aplicado para desenterrar tendências evolucionárias nos dados.

“Cada posição no genoma humano entre biliões de pares baixos evoluiu ao longo do tempo,” Kumar diz. “Enquanto o genoma evolui, algumas posições permitem a mudança freqüentemente quando outro não fizerem.” As posições o mais menos provavelmente a mudar com tempo e através da espécie mamífera são sabidas como posições evolutionarily conservadas. O grupo conduziu uma análise genomic multispecies de 5.831 variações humanas putativos do risco para mais de 230 fenótipos da doença relatados em 2.021 estudos. “Mesmo se uma variação de GWAS não tem um papel funcional em uma doença, a informação evolucionária é ainda muito relevante, porque cada posição no genoma humano tem uma assinatura evolucionária que nos dê a informação prévia em como os alelos nessa posição são prováveis variar em populações humanas modernas,” diz Dudley, autor principal do estudo.

Uma análise de dados existentes encontrou que a maioria dos alelos presuntiva doença-relacionados descobertos nos estudos de GWAS ocorreram relativamente em lento-evoluir, locais altamente conservados. De acordo com Kumar, este facto esclarece a reprodutibilidade deficiente de muitos alelos putativos da doença através das populações diferentes, porque os alelos que ocorrem em locais conservados tendem a ser raros. Como Kumar explica “você pode manter-se encontrar alelos raros como este o dia inteiro, mas limitariam o serviço público clínico em uma população mais larga.”

O sistema de classificação novo, conhecido como a E-classificação, incorpora a informação filogenética dos estudos das multi-espécies dos mamíferos, e aplica-a aos dados humanos de GWAS. O efeito é remover a polarização inerente da amostra para alelos raros, permitindo os alelos mais comuns que ocorrem em locais rápido-em desenvolvimento no genoma a ser descoberto mais prontamente. “Nosso método remove esta polarização, que dá um impulso às variações comuns de alta freqüência que são mais prováveis reproduzir através das populações devido à história evolucionária da posição genomic onde são encontrados,” diz Dudley.