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El método estadístico utiliza la información evolutiva para aumentar la identificación de alelos enfermedad-asociados

Un libro que contiene erratas puede causar la molestia para el programa de lectura, pero los errores tipográficos en la heliografía genética de un individuo (DNA) pueden significar enfermedad o aún muerte seria. La búsqueda para los correlativos genéticos para la amplia gama de las enfermedades que plagaban la humanidad ha inspirado una gran cantidad de investigación que bajaba bajo rumbo de los estudios genoma-anchos de la asociación (GWAS).

Según Sudhir Kumar, el director del centro para el remedio evolutivo y de la informática en el instituto de Biodesign de la universidad de estado de Arizona, sin embargo, los resultados de muchos tales estudios hace menos útil cuando las variantes o los alelos del gen implicados en enfermedad en una población dada fall para ser descubierto en estudios independientes subsiguientes. “A menudo, no descubrimos el mismo equipo de las mutaciones para la misma enfermedad en diversas poblaciones,” él dice. “Esto es un problema enorme en remedio genomic. ”

Kumar y los colegas Joel T. Dudley, Rong Chen, maxwell Sanderford, y Atul J. Butte, han desarrollado un método estadístico para remediar este problema usando la información evolutiva. Es capaz importante de aumentar la probabilidad de determinar los alelos enfermedad-asociados que muestran un mejor estado coherente a través de poblaciones, perfeccionando la confiabilidad de los estudios de GWAS. El método hace uso del estudio comparativo del phylogenetics-the de los genomas de la especie con historia evolutiva a largo plazo.

La investigación del grupo apareció en la aplicación en línea avanzada la biología molecular y la evolución del gorrón. El nuevo método está disponible ahora para utilizar vía la membrana, de modo que los investigadores por todo el mundo puedan aplicarla como socorro a descubrir las mutaciones enfermedad-asociadas que son más constantemente reproductivas y por lo tanto usable como marcadores diagnósticos. Kumar refiere a esta nueva aproximación, combinando estudios genomic comparativos estándar con datos filogenéticos como phylomedicine, un campo rápidamente que se convierte que prometa aerodinamizar la información genomic y perfecciona su potencia diagnóstica.

“Podemos tomar este método y aplicarlo a todos los datos se han publicado que,” Kumar dice. “Llevarán a los nuevos descubrimientos que se sentaban a la derecha allí, pero nadie sabía alrededor.”

El nuevo método refuerza el descubrimiento de mutaciones reproductivas integrando la historia evolutiva de seres humanos con la información genomic contemporánea. La aplicación de las nuevas graduaciones a un estudio grande de GWAS perfeccionó el descubrimiento de los correlativos seguros de la mutación de las enfermedades complejas, que avance el remedio personalizado basado en la clave genomic de cada paciente.

La idea básica detrás de GWAS es simple: compare los genomas de dos poblaciones de temas, uno con rasgo de la enfermedad y a un grupo de mando sin la enfermedad. Después, determine las disparidades en cada posición del genoma en las dos poblaciones. Encuentre que los alelos que ocurren en la población enferma que son menos frecuentes en la población sana y usted acaban de establecer claramente las mutaciones de gen asociadas a enfermedad.

¿O téngale?

Como Kumar explica, las materias no son tan simples. Las mutaciones estudiadas en tales estudios se conocen como SNPs (para los polimorfismos del único-nucleótido). Esto significa simple eso para una serie dada del gen, uno de los cuatro nucleótidos (A, T, C y G) encontrado común en la población es reemplazada por el algo más. Por ejemplo, la mayoría de temas sanos puede llevar la “A” en una posición determinada en el genoma, pero los individuos de la enfermedad pueden ser más probables llevar una “C” en la misma posición. Si la diferencia entre los grupos está golpeando, el SNP se puede asociar al rasgo de la enfermedad.

Los genomas humanos son el estructura-consistir extenso en unos 3 mil millones pares bajos de nucleótidos. La mayoría camilla con SNPs y la tomadura de pelo fuera cuáles se sientan allí sin efecto evidente y cuáles pueden traducir a la enfermedad es a menudo un asunto del disgusto. Para algunas enfermedades, una correspondencia una por entre la mutación de gen y la enfermedad existe. Generalmente, estas aflicciones, conocidas como enfermedades monogenic, tienen características determinadas. Resultan de una mutación en apenas un único gen, bastante que genes múltiples. Son enfermedades del temprano-inicio, tomando su peaje cuando el paciente es todavía joven.

Las enfermedades de Monogenic, que incluyen fibrosis quística, enfermedad de sachs de Tay, la anemia de la célula falciforme y la enfermedad de Huntington no son generalmente los objetivos para los estudios genoma-anchos de la asociación, porque el lazo entre la mutación de gen y el acontecimiento de la enfermedad es directo y seguro.

Por el contrario, las supuestas enfermedades complejas tienden a ocurrir más adelante en vida, son accionadas por las mutaciones que ocurren en los sitios múltiples a lo largo del genoma y tienen a menudo un importante ambiental-que es, no-genético-componente. Encontrando los alelos responsables de tales enfermedades, que incluyen la hipertensión, la artritis reumatoide, la enfermedad de Alzheimer, el diabetes tipo II y otros incontables con estudios de GWAS ha sido a menudo un esfuerzo desconcertante, pues los alelos determinados en una población del estudio no pueden con frecuencia girar hacia arriba en diversos estudios con diversas poblaciones.

Los estudios de GWAS calculan las probabilidades de un alelo a lo largo del genoma que es enfermedad-relacionado y traducen esto a una estadística conocida como el valor de P. Los alelos con el valor más inferior de P son lo más menos posible probables haber ocurrido por la ocasión al azar. En la investigación actual, un meta-análisis conducto usando resultados de millares de estudios anteriores de GWAS y el phylogenetics se aplica para desenterrar tendencias evolutivas en los datos.

“Cada posición en el genoma humano entre los mil millones de pares bajos se ha desarrollado en un cierto plazo,” Kumar dice. “Mientras que el genoma se desarrolla, algunas posiciones permiso el cambio con frecuencia mientras que no hacen otras.” Las posiciones lo más menos posible probablemente a cambiar con tiempo y a través de especie mamífera se conocen como posiciones evolutionarily conservadas. El grupo conducto un análisis genomic multiespecies de 5.831 variantes humanas supuestas del riesgo para más de 230 fenotipos de la enfermedad denunciados en 2.021 estudios. “Incluso si una variante de GWAS no tiene un papel funcional en una enfermedad, la información evolutiva es todavía muy relevante, porque cada posición en el genoma humano tiene una firma evolutiva que nos dé la información anterior sobre cómo los alelos en esa posición son probables variar en poblaciones humanas modernas,” dice Dudley, el autor importante del estudio.

Un análisis de datos existentes encontró que la mayor parte de los alelos presunto enfermedad-relacionados destapados en los estudios de GWAS ocurrieron en relativamente el lento-desarrollo, los sitios altamente conservados. Según Kumar, este hecho explica la reproductibilidad pobre de muchos alelos supuestos de la enfermedad a través de diversas poblaciones, pues los alelos que ocurren en los sitios conservados tienden a ser raros. Como Kumar explica “usted puede guardar el encontrar de los alelos raros como esto todo el día, pero habrían limitado utilidad clínica en una población más amplia.”

El nuevo sistema de graduación, conocido como E-graduación, incorpora la información filogenética de estudios multiespecies de mamíferos, y la aplica a los datos humanos de GWAS. El efecto es quitar la polarización negativa inherente del muestreo para los alelos raros, permitiendo los alelos mas comunes que ocurren en los sitios de rápido-desarrollo en el genoma que se descubrirá más fácilmente. “Nuestro método quita esta polarización negativa, que da un alza a las variantes comunes de alta frecuencia que son más probables reproducirse a través de las poblaciones debido a la historia evolutiva de la posición genomic donde se encuentran,” dice Dudley.