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Des molécules de médicament conçues pour la grippe peuvent être adaptées pour traiter d'autres virus

L'étude d'hôpital des recherches des enfants de St Judas montre comment les composés bloquant une enzyme universelle à tous les virus de la grippe peuvent permettre le développement des antiviraux neufs qui évitent également le problème de la résistance au médicament

Les scientifiques à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas ont les détails rapportés de la façon dont certains médicaments peuvent avec précision viser et empêcher un essentiel d'enzymes pour la réplication des virus de grippe. Puisque toutes les tensions du virus exigent la même enzyme de fonctionnement, les chercheurs croient que leurs découvertes fourniront les médicaments qui peuvent effectivement traiter des tensions neuves du virus, qui peut être résistant aux traitements antiviraux actuels.

Quand les tensions neuves de la grippe apparaissent, il peut prendre beaucoup de mois pour qu'un vaccin soit développé. Des experts sont concernés que l'émergence de toutes les tensions hautement virulentes pourrait avoir comme conséquence le grand nombre de gens étant hospitalisé, et si la tension est ou devient résistante aux traitements actuels, le choc pourrait être catastrophique. Les découvertes des chercheurs peuvent mener à la capacité de développer les médicaments qui traitent non seulement la grippe mais entravent la capacité du virus de développer la résistance au médicament. L'étude apparaît en ligne dans l'édition du 2 août des agents pathogènes de PLoS.

Les scientifiques de St Judas ont vérifié des médicaments visés bloquant un composé à double fonction d'enzymes, appelé une polymérase, produite par le virus de la grippe. Cette polymérase produit des copies du génome viral pendant la réplication. Elle assemble également l'ARN messager appelé de molécules (ARNm) cet indicatif pour des protéines virales que le virus doit détourner les machines des cellules pour les effectuer produire plus de virus.

Les médicaments qu'objectif vérifié de chercheurs une enzyme de ARN-coupe appelée une endonucléase qui est une sous-unité principale du composé de polymérase. L'endonucléase permet au virus de déguiser son ARN messager ainsi elle sera comportée aux machines protéine-effectuantes des cellules. Ceci qui masque se compose couper l'ARNm cellulaire distant, mais maintenir d'un coup de ciseaux un segment appelé un « capuchon » que les machines des cellules emploient pour recenser son ARNm. La polymérase fixe alors ce capuchon à son propre ARNm.

Les « inhibiteurs du composé de polymérase effectueraient d'excellents candidats de médicament, » a dit la zone blanche de Stephen, le DPhil., la présidence du service de biologie structurel de St Judas et l'auteur supérieur de l'étude. « C'est un bon objectif parce que ces polymérases sont essentiellement les mêmes en travers de beaucoup de tensions, et aussi parce que le virus a besoin absolument de la polymérase pour tirer des copies de lui-même. La polymérase n'a pas un grand nombre de similitudes à d'autres polymérases en cellules, ainsi elle devrait être assez spécifique pour la polymérase de grippe. »

En revanche, White a dit, les virus ont promptement développé la résistance aux antiviraux actuel sur le marché, parce qu'ils visent les protéines virales qu'un virus peut promptement modifier sans compromettre sa viabilité.

Dans l'étude, les scientifiques ont entraîné sur la recherche précédente qui avait tracé la structure moléculaire de l'endonucléase, qui a indiqué son site actif. C'est la région dans laquelle la réaction chimique des molécules distantes de coupe d'ARNm se produit. Pour vérifier les composés, les chercheurs de St Judas ont conçu une version de l'endonucléase conçue pour leur permettre de déterminer promptement si les composés bloqueraient le site actif.

Ils ont vérifié l'inhibition du site actif par six composés connus ou prévus pour bloquer le site actif. Trois des composés avaient été développés plus tôt par Merck en tant qu'inhibiteurs viraux, et bien qu'elles aient eu de l'efficacité, leurs propriétés les ont statués à l'extérieur comme candidats de médicament. Trois autres composés prévus pour bloquer le site ont été synthétisés dans le laboratoire du co-auteur Thomas Webb, Ph.D., un membre d'étude du service chimique de biologie et de thérapeutique à St Judas. Comme base des composés, Webb a construit une molécule a aboubé une tête explosive, réglée pour s'insérer avec précision dans une poche centrale du site actif. Cette tête explosive constituera la base pour produire des candidats d'antiviral, qui auront les segments moléculaires complémentaires conçus pour s'insérer dans les poches voisines.

Après confirmation que les six composés ont en effet montré l'activité contre l'endonucléase, les chercheurs ensuite ont effectué une analyse de la structure détaillée de la façon dont les composés ont adapté le site actif. Ils ont employé la cristallographie de rayon X, une technique analytique généralement appliquée en lesquelles des rayons X sont dirigés par une protéine cristallisée, et la configuration des rayons X diffractés analysés pour déduire la structure.

Ces études ont confirmé que les grippages de tête explosive au site actif et l'information neuve également fournie sur d'autres poches environnantes dans lesquelles les composés se sont insérés. L'étude a également indiqué quelles poches sont économisées parmi différentes tensions.

« En analysant la structure du site actif avec des médicaments bondissez à lui, nous avons recensé un certain nombre de poches à l'intérieur du site actif de la protéine, » a dit l'étude la première l'auteur Rebecca DuBois, Ph.D., un chargé de recherches post-doctoral dans le service de biologie structurel de St Judas. « Nous pouvons employer ces structures pour développer les médicaments qui viseront particulièrement certaines poches. Maintenant que nous connaissons quelles poches sont réellement économisées, nous pouvons prévoir la meilleure voie d'éviter le développement de la résistance par des souches virales. » Une telle résistance surgit quand une souche virale subit une mutation pour changer la structure d'une poche, éliminant la capacité d'un médicament de gripper et bloquer le site actif.

Ensuite, les chercheurs emploieront cette information aux composés améliorés par modèle qui pourraient être des candidats de médicament pour préclinique et des tests cliniques, selon la zone blanche. L'équipe de St Judas fonctionnera avec une société pharmaceutique davantage pour développer et vérifier des médicaments, en tant qu'élément d'une collaboration dirigée par Webb et supportée par les instituts de la santé nationaux.

Une fois dans l'utilisation clinique, les médicaments offriraient première une attaque précieuse et très utilisée contre le virus. « Vous pourriez employer ces médicaments dans n'importe quelle situation où une personne est hospitalisée pour la grippe, » DuBois avez dit. « Si utilisé seul ou en combination avec les médicaments existants de grippe, nous nous attendrions à ce qu'ils soient hautement efficaces. »

D'autres virus, tels que le hantavirus et le virus lymphocytique de choriomeningitis, ont des polymérases qui fonctionnent comme celle du virus de la grippe, DuBois ont dit. Ainsi, les molécules de médicament conçues pour la grippe ont pu vraisemblablement être adaptées pour traiter de tels virus.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital