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Le molecole della droga progettate per influenza possono adattarsi per trattare altri virus

Lo studio dell'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude mostra come i composti che bloccano un enzima universale a tutti i virus dell'influenza possono permettere lo sviluppo di nuove droghe antivirali che egualmente evitano il problema di farmacoresistenza

Gli scienziati all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude hanno riferito i dettagli di come determinate droghe possono mirare ed inibire precisamente ad un enzima essenziale per la replica dei virus di influenza. Poiché tutti gli sforzi del virus richiedono lo stesso enzima di funzionamento, i ricercatori ritengono che i loro risultati rendano le droghe che possono efficacemente trattare i nuovi sforzi del virus, che può essere resistente ai trattamenti antivirali correnti.

Quando i nuovi sforzi di influenza emergono, può richiedere molti mesi affinchè un vaccino sia diventato. Gli esperti sono interessati che l'emergenza di tutti gli sforzi altamente virulenti potrebbe provocare tantissima gente che è ospedalizzata e se lo sforzo è o diventa resistente ai trattamenti correnti, l'impatto potrebbe essere catastrofico. I risultati dei ricercatori possono piombo alla capacità di sviluppare le droghe che non solo trattano l'influenza ma impediscono la capacità del virus di sviluppare la farmacoresistenza. Lo studio compare online nell'emissione del 2 agosto degli agenti patogeni di PLoS.

Gli scienziati della st Jude hanno provato le droghe puntate su bloccando un complesso a doppio scopo degli enzimi, chiamato una polimerasi, prodotta dal virus dell'influenza. Questa polimerasi produce le copie del genoma virale durante la replica. Egualmente monta le molecole chiamate il RNA messaggero (mRNA) quel codice per le proteine che virali il virus deve dirottare il macchinario delle cellule per farlo produrre più virus.

Le droghe che l'obiettivo provato dei ricercatori un enzima RNA-tagliante ha chiamato un endonucleasi che è un sottounità chiave del complesso della polimerasi. L'endonucleasi permette al virus di travestire il suo RNA messaggero in modo da sarà incorporato nel macchinario difabbricazione delle cellule. Ciò che maschera consiste di tagliare il mRNA cellulare diverso, ma conservando un segmento ha chiamato “un cappuccio„ che il macchinario delle cellule usa per identificare il suo mRNA. La polimerasi poi fissa questo cappuccio al suo proprio mRNA.

“Gli inibitori del complesso della polimerasi farebbero i candidati eccellenti della droga,„ ha detto il bianco di Stephen, DPhil., la presidenza del dipartimento di biologia strutturale della st Jude e l'autore senior dello studio. “È un buon obiettivo perché queste polimerasi sono essenzialmente le stesse attraverso molti sforzi ed anche perché il virus assolutamente ha bisogno della polimerasi di fare le copie di se stesso. La polimerasi non ha moltissime similarità ad altre polimerasi in celle, in modo da dovrebbe essere equo specifica per la polimerasi di influenza.„

Al contrario, White ha detto, i virus hanno sviluppato prontamente corrente la resistenza alle droghe antivirali sul servizio, perché mirano alle proteine virali che un virus può alterare prontamente senza compromettere la sua attuabilità.

Nello studio, gli scienziati hanno attinto la ricerca precedente che aveva mappato la struttura molecolare dell'endonucleasi, che ha rivelato il suo sito attivo. Ciò è la regione in cui la reazione chimica delle molecole diverse taglianti del mRNA si presenta. Per provare i composti, i ricercatori della st Jude hanno costruito una versione dell'endonucleasi destinato per permettere loro di determinare prontamente se i composti avrebbero bloccato il sito attivo.

Hanno verificato l'inibizione del sito attivo da sei composti conosciuti o preveduti per bloccare il sito attivo. Tre dei composti erano stati sviluppati più presto da Merck come inibitori virali e sebbene avessero certa efficacia, i loro beni li hanno governati fuori come candidati della droga. Altri tre composti preveduti per bloccare il sito sono stati sintetizzati nel laboratorio del Webb di Thomas del co-author di studio, il Ph.D., un membro del dipartimento chimico di terapeutica e di biologia alla st Jude. Come base per i composti, il Webb ha costruito una molecola ha definito una testata, adattata per inserire precisamente in una casella centrale del sito attivo. Questa testata fornirà la base per la generazione dei candidati antivirali della droga, che destineranno i segmenti molecolari supplementari per inserire nelle caselle vicine.

Dopo la conferma che i sei composti effettivamente hanno mostrato l'attività contro l'endonucleasi, i ricercatori dopo hanno eseguito un'analisi strutturale dettagliata di come i composti misura il sito attivo. Hanno usato la cristallografia a raggi x, una tecnica analitica ampiamente impiegata in cui i raggi x sono diretti attraverso una proteina cristallizzata ed il reticolo dei raggi x diffranti analizzati per dedurre la struttura.

Quegli studi hanno confermato che le legature della testata al sito attivo e nuove informazioni anche rese su altre caselle circostanti in cui i composti hanno inserito. Lo studio egualmente ha rivelato quali caselle sono conservate fra gli sforzi differenti.

“Analizzando la struttura del sito attivo con le droghe limiti a, abbiamo identificato una serie di caselle dentro il sito attivo della proteina,„ ha detto lo studio prima l'autore Rebecca DuBois, il Ph.D., un ricercatore postdottorale nel dipartimento di biologia strutturale della st Jude. “Possiamo usare queste strutture per sviluppare le droghe che specificamente mireranno a determinate caselle. Ora che conosciamo quali caselle realmente sono conservate, possiamo predire il migliore modo evitare lo sviluppo della resistenza dagli sforzi virali.„ Tale resistenza sorge quando uno sforzo virale subisce una mutazione per cambiare la struttura di una casella, eliminante la capacità di una droga di legare e bloccare il sito attivo.

Dopo, i ricercatori useranno questi informazioni ai composti migliori progettazione che potrebbero essere candidati della droga per la prova preclinica e clinica, secondo bianco. Il gruppo della st Jude funzionerà con una ditta farmaceutica più ulteriormente per mettere a punto e sperimentare le droghe, come componente di una collaborazione intestata dal Webb e di supporto dagli istituti della sanità nazionali.

Una volta nell'uso clinico, le droghe offrirebbero primo un colpo apprezzato ed ampiamente usato contro il virus. “Potreste utilizzare queste droghe in tutta la situazione dove una persona è ospedalizzata per influenza,„ DuBois avete detto. “Se usato da solo o congiuntamente ai farmaci attuali di influenza, li invitare per essere altamente efficaci.„

Altri virus, quali Hantavirus ed il virus linfocitario di choriomeningitis, hanno polimerasi che funzionano come quella del virus dell'influenza, DuBois hanno detto. Quindi, le molecole della droga progettate per influenza hanno potuto probabilmente adattarsi per trattare tali virus.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital