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As moléculas da droga projetadas para a gripe podem ser adaptadas para tratar outros vírus

O estudo do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude mostra como os compostos que obstruem uma enzima universal a todos os virus da gripe podem permitir a revelação das drogas antivirosas novas que igualmente evitam o problema da resistência de droga

Os cientistas no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude relataram detalhes de como determinadas drogas podem precisamente visar e inibir uma enzima essencial para a réplica de vírus de gripe. Desde que todas as tensões do vírus exigem a mesma enzima de funcionamento, os pesquisadores acreditam que seus resultados renderão as drogas que podem eficazmente tratar tensões novas do vírus, que pode ser resistente aos tratamentos antivirosos actuais.

Quando as tensões novas da gripe emergem, pode tomar muitos meses para que uma vacina esteja tornada. Os peritos são referidos que a emergência de todas as tensões altamente virulentos poderia conduzir a um grande número povos que estão sendo hospitalizados, e se a tensão é ou se torna resistente aos tratamentos actuais, o impacto poderia ser catastrófico. Os resultados dos pesquisadores podem conduzir à capacidade para desenvolver as drogas que tratam não somente a gripe mas impedem a capacidade do vírus para desenvolver a resistência de droga. O estudo aparece em linha na introdução do 2 de agosto dos micróbios patogénicos de PLoS.

Os cientistas do St. Jude testaram as drogas visadas obstruindo um complexo de dupla finalidade da enzima, chamado uma polimerase, produzida pelo virus da gripe. Esta polimerase produz cópias do genoma viral durante a réplica. Igualmente monta as moléculas chamadas o RNA de mensageiro (mRNA) esse código para proteínas que virais o vírus precisa de sequestrar a maquinaria da pilha para a fazer produzir mais vírus.

As drogas que o alvo testado dos investigador uma enzima decorte chamou um endonuclease que seja uma subunidade chave do complexo da polimerase. O endonuclease permite o vírus de disfarçar seu RNA de mensageiro assim que será incorporado na maquinaria defactura da pilha. Isto que mascara consiste cortar o mRNA celular separado, mas retendo um segmento chamou um “tampão” que a maquinaria da pilha se usasse para identificar seu mRNA. A polimerase anexa então este tampão a seu próprio mRNA.

Os “inibidores do complexo da polimerase fariam candidatos excelentes da droga,” disse o branco de Stephen, o DPhil., a cadeira do departamento de biologia estrutural do St. Jude e o autor superior do estudo. “É um bom alvo porque estas polimerases são essencialmente as mesmas através de muitas tensões, e também porque o vírus precisa absolutamente a polimerase de fazer cópias dse. A polimerase não tem muito muitas similaridades a outras polimerases nas pilhas, assim que deve ser razoavelmente específica para a polimerase da gripe.”

Pelo contraste, Branco disse, os vírus têm desenvolvido prontamente a resistência às drogas antivirosas actualmente no mercado, porque visam as proteínas virais que um vírus pode prontamente alterar sem comprometer sua viabilidade.

No estudo, os cientistas desenharam na pesquisa precedente que tinha traçado a estrutura molecular do endonuclease, que revelou seu local activo. Esta é a região em que a reacção química de moléculas separadas de corte do mRNA ocorre. Para testar os compostos, os pesquisadores do St. Jude projectaram uma versão do endonuclease projetado permiti-los de determinar prontamente se os compostos obstruiriam o local activo.

Testaram a inibição do local activo por seis compostos conhecidos ou previstos para obstruir o local activo. Três dos compostos tinham sido desenvolvidos mais cedo por Merck como inibidores virais, e embora tivessem alguma eficácia, suas propriedades ordenaram-nos para fora como candidatos da droga. Outros três compostos previstos para obstruir o local foram sintetizados no laboratório do co-autor Thomas Webb do estudo, Ph.D., um membro do departamento químico da biologia e da terapêutica em St. Jude. Como base para os compostos, Webb construiu uma molécula dublou uma ogiva, costurada para caber precisamente em um bolso central do local activo. Esta ogiva fornecerá a base gerando os candidatos antivirosos da droga, que terão segmentos moleculars adicionais projetados caber em bolsos vizinhos.

Após ter confirmado que os seis compostos mostraram certamente a actividade contra o endonuclease, os pesquisadores em seguida executaram uma análise estrutural detalhada de como os compostos couberam o local activo. Usaram o cristalografia do raio X, uma técnica analítica extensamente empregada em que os raios X são dirigidos através de uma proteína cristalizada, e o teste padrão dos raios X difractados analisados para deduzir a estrutura.

Aqueles estudos confirmaram que os ligamentos da ogiva ao local activo e informação nova igualmente rendida em outros bolsos circunvizinhos em que os compostos couberam. O estudo igualmente revelou que bolsos são conservados entre tensões diferentes.

“Analisando a estrutura do local activo com as drogas limite-lhe, nós identificamos um número de bolsos dentro do local activo da proteína,” disse o estudo primeira autor Rebecca DuBois, Ph.D., um research fellow pos-doctoral no departamento de biologia estrutural do St. Jude. “Nós podemos usar estas estruturas para desenvolver as drogas que visarão especificamente determinados bolsos. Agora que nós sabemos que bolsos estão conservados realmente, nós podemos prever a melhor maneira de evitar a revelação da resistência por tensões virais.” Tal resistência elevara quando uma tensão viral se transforma para mudar a estrutura de um bolso, eliminando a capacidade de uma droga para ligar e obstruir o local activo.

Em seguida, os pesquisadores usarão esta informação aos compostos melhorados projecto que poderiam ser candidatos da droga para o teste pré-clínico e clínico, de acordo com o branco. A equipe do St. Jude trabalhará com uma companhia farmacéutica para desenvolver e testar mais drogas, como parte de uma colaboração dirigida por Webb e apoiada pelos institutos de saúde nacionais.

Uma vez no uso clínico, as drogas ofereceriam primeira uma greve valiosa e amplamente utilizada contra o vírus. “Você poderia usar estas drogas em toda a situação onde uma pessoa é hospitalizada para a gripe,” DuBois disse. “Se usado apenas ou em combinação com medicamentações existentes da gripe, nós as esperaríamos ser altamente eficazes.”

Outros vírus, tais como Hantavirus e o vírus lymphocytic do choriomeningitis, têm as polimerases que funcionam como aquela do virus da gripe, DuBois disseram. Assim, as moléculas da droga projetadas para a gripe podiam provavelmente ser adaptadas para tratar tais vírus.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital