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Las moléculas de la droga diseñadas para la gripe se pueden adaptar para tratar otros virus

El estudio del hospital de la investigación de los niños del St. Jude muestra cómo las composiciones que ciegan una enzima universal a todos los virus de gripe pueden permitir el revelado de las nuevas drogas antivirus que también evitan el problema de la resistencia a los medicamentos

Los científicos en el hospital de la investigación de los niños del St. Jude han denunciado los detalles de cómo ciertas drogas pueden apuntar e inhibir exacto una enzima esencial para la réplica de los virus de gripe. Puesto que todas las deformaciones del virus requieren la misma enzima de funcionamiento, los investigadores creen que sus conclusión rendirán las drogas que pueden tratar efectivo las nuevas deformaciones del virus, que puede ser resistente a los tratamientos antivirus actuales.

Cuando emergen las nuevas deformaciones de la gripe, puede tardar muchos meses para que una vacuna sea convertida. Se refieren los expertos que la aparición de cualquier deformación altamente virulenta podría dar lugar a un gran número de personas que eran hospitalizadas, y si la deformación es o llega a ser resistente a los tratamientos actuales, el impacto podría ser catastrófico. Las conclusión de los investigadores pueden llevar a la capacidad de desarrollar las drogas que no sólo tratan gripe pero impiden la capacidad del virus de desarrollar resistencia a los medicamentos. El estudio aparece en línea en la aplicación del 2 de agosto los patógeno de PLoS.

Los científicos del St. Jude probaron las drogas dirigidas cegando un complejo de doble finalidad de la enzima, llamado una polimerasa, producida por el virus de gripe. Esta polimerasa produce copias del genoma viral durante la réplica. También monta las moléculas llamadas el ARN de mensajero (mRNA) esa clave para las proteínas virales que el virus necesita secuestrar la maquinaria de la célula para hacer que produce más virus.

Las drogas que el objetivo probado de los investigadores una enzima ARN-que cortaba con tijeras llamó un endonuclease que es una subunidad dominante del complejo de la polimerasa. El endonuclease permite al virus disfrazar su ARN de mensajero así que será incorporado en la maquinaria de proteína-fabricación de la célula. Esto que encubre consiste en el cortar con tijeras del mRNA celular separado, pero conservando un segmento llamó un “casquillo” que la maquinaria de la célula utiliza para determinar su mRNA. La polimerasa entonces sujeta este casquillo a su propio mRNA.

Los “inhibidores del complejo de la polimerasa harían a candidatos excelentes de la droga,” dijo el blanco de Stephen, DPhil., la silla del departamento de biología estructural del St. Jude y al autor mayor del estudio. “Es un buen objetivo porque estas polimerasas son esencialmente lo mismo a través de muchas deformaciones, y también porque el virus necesita absolutamente la polimerasa hacer copias de sí mismo. La polimerasa no tiene muchas semejanzas a otras polimerasas en células, así que debe ser bastante específica para la polimerasa de la gripe.”

Por el contrario, White dijo, los virus han desarrollado fácilmente resistencia a las drogas antivirus actualmente en el mercado, porque apuntan las proteínas virales que un virus puede alterar fácilmente sin el compromiso de su viabilidad.

En el estudio, los científicos drenaron en la investigación anterior que había correlacionado la estructura molecular del endonuclease, que reveló su sitio activo. Ésta es la región en la cual la reacción química de las moléculas separadas del mRNA que cortan con tijeras ocurre. Para probar las composiciones, los investigadores del St. Jude dirigieron una versión del endonuclease diseñado para permitirles determinar fácilmente si las composiciones cegarían el sitio activo.

Probaron la inhibición del sitio activo por seis composiciones sabidas o previstas para cegar el sitio activo. Tres de las composiciones habían sido desarrollados anterior por Merck como inhibidores virales, y aunque tuvieran cierta eficacia, sus propiedades los excluyeron como candidatos de la droga. Tres otras composiciones previstas para cegar el sitio fueron sintetizadas en el laboratorio del co-autor Thomas Webb, Ph.D., pieza del estudio del departamento químico de la biología y de la terapéutica en St. Jude. Como base para las composiciones, Webb construyó una molécula aparó un cono de combate, adaptado para ajustar exacto en una cavidad central del sitio activo. Este cono de combate ofrecerá la base para generar a los candidatos antivirus de la droga, que tendrán segmentos moleculares adicionales diseñados para ajustar en las cavidades vecinas.

Después de confirmar que las seis composiciones mostraron de hecho actividad contra el endonuclease, los investigadores después realizaron un análisis estructural detallado de cómo las composiciones ajustaron el sitio activo. Utilizaron la cristalografía de la radiografía, una técnica analítica extensamente empleada en las cuales las radiografías se dirigen a través de una proteína cristalizada, y la configuración de las radiografías difractadas analizadas para deducir la estructura.

Esos estudios confirmaron que los lazos del cono de combate al sitio activo y nueva información también rendida sobre otras cavidades circundantes en las cuales las composiciones ajustaron. El estudio también reveló qué cavidades se conservan entre diversas deformaciones.

“Analizando la estructura del sitio activo con las drogas limite a él, hemos determinado varias cavidades dentro del sitio activo de la proteína,” dijo el estudio primera autor Rebecca DuBois, Ph.D., profesor investigador postdoctoral en el departamento de biología estructural del St. Jude. “Podemos utilizar estas estructuras para desarrollar las drogas que apuntarán específicamente ciertas cavidades. Ahora que sabemos qué cavidades se conservan realmente, podemos predecir la mejor manera de evitar el revelado de la resistencia por deformaciones virales.” Tal resistencia se presenta cuando una deformación viral se transforma para cambiar la estructura de una cavidad, eliminando la capacidad de una droga de atar y de cegar el sitio activo.

Después, los investigadores utilizarán esta información a las composiciones perfeccionadas diseño que podrían ser candidatos de la droga a la prueba preclínica y clínica, según blanco. Las personas del St. Jude trabajarán con una compañía farmacéutica para desarrollar y para probar más lejos las drogas, como parte de una colaboración dirigida por Webb y soportada por los institutos de la salud nacionales.

Una vez en uso clínico, las drogas ofrecerían una primera huelga valiosa y ampliamente utilizada contra el virus. “Usted podría utilizar estas drogas en cualquier situación donde hospitalizan a una persona para la gripe,” DuBois dijo. “Si estaban utilizados solamente o conjuntamente con medicaciones existentes de la gripe, preveeríamos que fueran altamente efectivas.”

Otros virus, tales como Hantavirus y virus linfocítico del choriomeningitis, tienen polimerasas que funcionen como la del virus de gripe, DuBois dijeron. Así, las moléculas de la droga diseñadas para la gripe se podían adaptar probablemente para tratar tales virus.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital