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Les scientifiques découvrent le marqueur biologique qui peut aider réaction à recenser patients' aux antidépresseurs

Les scientifiques ont découvert un marqueur biologique qui peut aider à recenser quels patients déprimés répondront à un antidépresseur expérimental et rapide-agissant. Le signe de cerveau, détectable par la représentation non envahissante, retient également les indices sur le mécanisme fondamental de l'agent, qui sont indispensables pour le développement de médicament, disent les instituts nationaux des chercheurs de santé.

Le signe est parmi le plus tardif de plusieurs telles bornes, y compris des facteurs détectables dans le sang, des repères génétiques, et une onde cérébrale de sommeil-détail, récent découverte par les collaborateurs d'équipe et de bénéficiaire de NIH. Ils illuminent le fonctionnement de l'agent, ketamine appelé, et peuvent retenir la promesse pour la demande de règlement plus personnalisée.

« Ces indices aident à orienter la recherche des cibles moléculaires d'une génération future de médicaments qui soulèveront la dépression dans des heures au lieu des semaines, » Carlos expliqué Zarate, M.D., de l'institut national du NIH de la santé mentale (NIMH). « Plus nous comprenons comment ce mécanisme fonctionne plus avec précision, plus la demande de règlement peut être visée pour réaliser des effets rapides d'antidépresseur et pour éviter des effets secondaires indésirables plus étroitement. »

Les collègues de Zarate, de Brian Cornwell, de Ph.D., et de NIMH rendent compte de leur étude d'imagerie cérébrale en ligne en psychiatrie biologique de tourillon.

La recherche précédente avait prouvé que le ketamine peut soulever des symptômes de dépression dans des heures dans beaucoup de patients. Mais les effets secondaires entravent son utilisation comme médicament principal. Ainsi les chercheurs étudient son mécanisme d'action dans l'espoir de développer un agent plus sûr qui fonctionne assimilé.

Le Ketamine fonctionne par un système chimique de cerveau différent que les antidépresseurs conventionnels. Il bloque au commencement une protéine sur des neurones de cerveau, appelés le récepteur de NMDA, auquel le glutamate de messager chimique grippe. Cependant, on ne le connaît pas si les effets rapides de l'antidépresseur du médicament sont un résultat direct de cette obstruction ou des effets en aval déclenchés par l'obstruction, comme proposé par des études des animaux.

Pour taquiner les fonctionnements du ketamine distant, l'activité électrique du cerveau des patients déprimés imagés d'équipe de NIMH avec la magnéto-encéphalographie (mégohm). Ils ont surveillé l'activité spontanée tandis que des sujets étaient au repos, et activité évoquée par stimulation douce d'un doigt, avant et de 6,5 heures après une infusion de ketamine.

On l'a su qu'en bloquant des récepteurs de NMDA, le ketamine entraîne une augmentation des signes électriques spontanés, ou les ondes, dans une plage de fréquence particulière dans le cortex du cerveau, ou le manteau extérieur. Des heures après que le ketamine gestion-dans le calendrier l'où le ketamine détend la dépression - activité électrique spontanée dans les gens au repos était identique si ou non le médicament a soulevé leur dépression.

L'activité électrique évoquée en stimulant un doigt, cependant, était différente dans les deux groupes. Le mégohm de représentation a permis pour surveiller l'excitabilité du cortex somatosensoriel, la pièce du cortex qui enregistre la stimulation sensorielle. Ceux qui ont répondu au ketamine ont montré une réaction accrue à la stimulation de doigt, une excitabilité plus grande des neurones dans la présente partie du cortex.

Un tel changement de l'excitabilité est susceptible de résulter, pas des effets immédiats de bloquer le récepteur, mais d'autres procédés en aval, en cascade de jeu d'effets en mouvement par le blocus de NMDA, disent les chercheurs. Démontrez les remarques aux changements d'un autre type de récepteur de glutamate, le récepteur d'AMPA, soulevant des questions au sujet de si le blocage des récepteurs de NMDA est même nécessaire pour l'effet de l'antidépresseur du ketamine. Si le blocus de NMDA est juste un déclencheur, alors la désignation d'objectifs des récepteurs d'AMPA peut prouver une voie plus directe d'effectuer une levée de la dépression.

Une étude indépendante des biomarqueurs de ketamine par le groupe de NIMH ajoute pour démontrer que le médicament peut fonctionner, en partie, à côté de renforcer les liens neuraux. Trente patients déprimés résistants de demande de règlement qui ont reçu le ketamine montré ont augmenté l'activité lente d'onde cérébrale de sommeil-détail (la SWA) - une borne de telles synapses renforcées et de la plus grande synchronisation des réseaux dans le cortex. Ils ont également eu des taux sanguins plus élevés d'un produit chimique neural principal d'accroissement, facteur neurotrophic cerveau-dérivé (BDNF), précédemment lié, dans les études des animaux, à l'action du ketamine. Intrigant, les poussées dans BDNF étaient proportionnelles à ceux à la SWA seulement parmi 13 participants dont les dépressions se sont soulevées de manière significative - proposition d'une borne potentielle du traitement réussi.

« A joint la SWA et BDNF peut représenter des corrélations d'amélioration d'humeur après demande de règlement de ketamine, » a dit Zarate. « Ceux-ci peuvent faire partie du mécanisme étant à la base des effets rapides d'antidépresseur et s'avérer utile dans les traitements neufs potentiels de contrôle qui visent le système de glutamate. »

Les augmentations à la SWA, trouvée par l'intermédiaire de l'électroencéphalographie (EEG), ont été également réfléchies de la plus grandes pente et amplitude de différentes ondes cérébrales - indicateurs complémentaires de la santé neurale et de l'adaptabilité.

Avant la découverte des effets de l'antidépresseur du ketamine, les seuls traitements antidépresseur à action rapide étaient privation de sommeil et électroconvulsivothérapie (ECT), qui sont également pensés pour fonctionner, au moins en partie, en stimulant BDNF.

Il y a également de preuve neuve que les gens avec une de deux versions courantes du gène qui code pour BDNF répondent mieux au ketamine - et aux indices au sujet de pourquoi. Les versions sont produites par un site dans le gène humain de BDNF où code génétique diffère légèrement en travers des personnes. Chaque personne hérite de deux copies du gène, une de chaque parent. Ainsi les gens peuvent hériter d'un ou deux copies de chaque version.

En juin, chercheurs financés par NIMH rapportés que la capacité du ketamine de stimuler l'accroissement des liens neuraux et des réactions comportementales comme un antidépresseur de déclencheur a été nuis chez les souris génétiquement conçus pour exprimer deux copies d'une version de risque du gène humain de BDNF qui est transporté par environ 30 pour cent de la population. Les bénéficiaires George Aghajanian M.D. de NIMH, et le Ronald Duman, Ph.D., d'Université de Yale, New Haven, conn., ont également découvert l'atrophie dans les extensions des neurones et ont humecté de l'activité électrique en cellules principales au front du cerveau, la version de risque.

Les résultats de souris ont proposé que le même site de la variabilité dans le gène de BDNF pourrait assimilé influencer les réactions des patients au ketamine. En juillet, Zarate et collègues de NIMH rapportés qui dans 62 patients déprimés, cette variabilité dans le gène de BDNF ont représenté 28 pour cent de différence dans la réactivité des patients au médicament. Comme prévu, l'effet d'antidépresseur était le plus intense dans les patients présentant deux copies de l'autre, la version protectrice, qui est transportée par environ 60 pour cent de la population.

Ces résultats renforcent le point de droit pour le rôle pivot de BDNF dans des effets d'antidépresseur de médiation produits par l'intermédiaire du système de glutamate. Ils proposent également qu'il pourrait être possible d'améliorer l'effet de l'antidépresseur du ketamine dans des transporteurs de version de risque en leur donnant d'abord des demandes de règlement connues pour améliorer BDNF, tel que l'exercice, la stimulation magnétique de transcranien, l'ECT, ou les antidépresseurs conventionnels.

Dans une autre étude récente de l'équipe de NIMH et collaborateurs de NIH, dérivés de la perte chimique de ketamine, détectable dans le sang, aidé pour trier des répondeurs des non répondeurs, ainsi que diagnostic et des sympt40mes. Cette première étude de ses corrélations indiquées exactement aimables de telles métabolites en aval de ketamine dans 45 unipolaires et 22 déprimés résistants de demande de règlement a enfoncé les patients bipolaires.

Les taux sanguins d'une métabolite étaient plus élevés parmi les non répondeurs bipolaires, indiquant que ces patients pourraient avoir besoin d'une dose inférieure du médicament pour l'efficacité optimale. Les niveaux de trois métabolites associées étaient plus élevés dans les patients bipolaires, avec seulement un, d'un type différent, élevé dans les patients présentant la dépression principale. Des niveaux plus élevés de trois métabolites du type ancien ont été également associés aux rayures inférieures sur des mesures de psychotique et d'autres effets secondaires, après demande de règlement de ketamine. L'identification de ces métabolites en aval ouvre la trappe à les développer probablement en demandes de règlement plus neuves qui mieux sont tolérées que le ketamine.

Le Ketamine également a récent produit l'intervention anti-suicidaire la plus rapide, la plus intense et la plus durable jamais expliquée dans un essai contrôlé, selon Zarate et collègues. Dans une réplication d'une étude plus tôt, les chercheurs ont confirmé que la dépression de levages de ketamine non seulement, mais réduit également des pensées suicidaires dans les patients bipolaires. Les effets étaient détectables dès que 40 mn après une infusion unique dans 15 patients résistants de demande de règlement prenant des stabilisateurs d'humeur, et resté significatifs pendant au moins quelques jours. Trois-quarts des patients ont répondu au ketamine, avec aucun répondant à un placebo. Les résultats ajoutent penser suicidaire réduit à la liste d'avantages thérapeutiques potentiels de viser le système du glutamate du cerveau.

Tandis que la recherche sur des marqueurs biologiques et des mécanismes retient l'espoir pour le développement des médicaments plus pratiques à long terme, les questions demeurent au sujet de s'il pourrait y a un rôle limité pour le ketamine lui-même à court terme.

Dans une évaluation récente de la condition de la science, Zarate et collègues américains et européens proposent que le ketamine intraveineux puisse s'avérer utile pour les patients intensément suicidaires qui reçoivent la demande de règlement dans des services des urgences d'hôpital. Il peut également offrir une alternative à ECT, longtemps considéré la demande de règlement du dernier recours pour la dépression résistante de demande de règlement, mais chargé des préoccupations au sujet des effets secondaires cognitifs.

Cependant, les chercheurs recommandent contre l'utilisation du ketamine en dehors d'un réglage d'hôpital, cardiovasculaires de citation et autres risques potentiels. Ils notent que les anesthésistes participent aux essais à l'École de Médecine de NIMH et de mont Sinaï, New York City qui exigent également un séjour de 24 heures de malade hospitalisé après l'infusion de médicament.

Parmi environ 163 patients qui ont été étudiés jusqu'à présent, le médicament a été bien toléré et semble une option raisonnable de demande de règlement pour la plupart des patients déprimés résistants de demande de règlement, disent les chercheurs. Les études sont en cours utilisant le ketamine nasal administré et d'autres stratégies pour déterminer comment l'affect rapide d'antidépresseur pourrait mieux être supporté.

« Nous vérifions le ketamine des voies multiples - étudiant des gènes, l'expression du gène, des synapses, des cellules, des circuits, et des sympt40mes avec neuroimaging, génétique, mesures électrophysiologiques et d'autres techniques, » Zarate expliqué. « Ces études retiennent l'espoir pour prévoir la probabilité de la réaction et pour gagner des analyses dans des mécanismes d'action. »