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Gli scienziati scoprono l'indicatore biologico che può contribuire ad identificare risposta dei pazienti' agli antideprimente

Gli scienziati hanno scoperto un indicatore biologico che può contribuire ad identificare che i pazienti depressi risponderanno ad un antideprimente sperimentale e rapida-agente. Il segnale del cervello, rilevabile dalla rappresentazione non invadente, egualmente tiene le bugne al meccanismo di fondo dell'agente, che sono vitali per lo sviluppo della droga, dice gli istituti nazionali dei ricercatori di salubrità.

Il segnale è fra il più recente di parecchi tali indicatori, compreso i fattori rilevabili nel sangue, in marcatori genetici e nelle onde cerebrali sonno-specifiche, recentemente scoperte dai collaboratori del gruppo e del beneficiario di NIH. Illuminano i funzionamenti dell'agente, chiamati ketamina e possono tenere la promessa per il trattamento più personale.

“Queste bugne contribuiscono a mettere a fuoco la ricerca degli obiettivi molecolari di una generazione futura di farmaci che solleveranno la depressione entro le ore invece delle settimane,„ Carlos spiegato Zarate, M.D., dell'istituto del NIH della salute mentale nazionale (NIMH). “Capiamo più precisamente come questo meccanismo lavoriamo, il trattamento può essere mirato a più stretto per raggiungere gli effetti rapidi dell'antideprimente e per evitare gli effetti secondari indesiderabili.„

Zarate, Brian Cornwell, il Ph.D. ed i colleghi di NIMH riferiscono sul loro studio della rappresentazione di cervello online in psichiatria biologica del giornale.

La ricerca precedente aveva indicato che la ketamina può sollevare i sintomi della depressione nelle ore in molti pazienti. Ma gli effetti secondari ostacolano il suo uso come farmaco prima linea. Così i ricercatori stanno studiando il suo meccanismo di atto nelle speranze di sviluppare un agente più sicuro che funziona similmente.

La ketamina funziona attraverso un sistema chimico del cervello differente che gli antideprimente convenzionali. Inizialmente blocca una proteina sui neuroni del cervello, chiamati il ricevitore di NMDA, a cui il glutammato chimico del messaggero lega. Tuttavia, non è conosciuto se gli effetti rapidi dell'antideprimente della droga sono un risultato diretto di questo bloccaggio o degli effetti a valle avviati dal bloccaggio, come suggerito dagli studi sugli animali.

per prendere in giro i funzionamenti della ketamina diversa, l'attività elettrica del cervello di NIMH dei pazienti depressi imaged del gruppo con la magnetoencefalografia (megaohm). Hanno riflesso l'attività spontanea mentre oggetti erano a riposo ed attività evocata da stimolo delicato di una barretta, prima e di 6,5 ore dopo un'infusione della ketamina.

È stato conosciuto che bloccando i ricevitori di NMDA, la ketamina causa un aumento nei segnali elettrici spontanei, o onde, in un intervallo di frequenza particolare nella corteccia del cervello, o mantello esterno. Ore dopo che la ketamina amministrazione-nel calendario in cui la ketamina allevia la depressione - attività elettrica spontanea nella gente a riposo era la stessa indipendentemente da fatto che la droga ha sollevato la loro depressione.

L'attività elettrica evocata stimolando una barretta, tuttavia, era differente nei due gruppi. Il megaohm di rappresentazione ha permesso di riflettere l'eccitabilità della corteccia somatosensory, la parte della corteccia che registra lo stimolo sensitivo. Coloro che ha risposto alla ketamina hanno mostrato una risposta aumentata allo stimolo della barretta, una maggior eccitabilità dei neuroni in questa parte della corteccia.

Un tal cambiamento nell'eccitabilità è probabile derivare, non dagli effetti immediati del blocco del ricevitore, ma da altri trattamenti a valle, nella cascata dell'insieme di effetti nel moto dal blocco di NMDA, dice i ricercatori. Provi i punti ai cambiamenti in un altro tipo di ricevitore del glutammato, il ricevitore di AMPA, sollevante le questioni circa se la didascalia dei ricevitori di NMDA è necessaria anche per effetto dell'antideprimente della ketamina. Se il blocco di NMDA è appena un grilletto, quindi mirare ai ricevitori di AMPA può provare un modo più diretto effettuare una sospensione della depressione.

Uno studio separato dei biomarcatori di ketamina dal gruppo di NIMH aggiunge per provare che la droga può lavorare, in parte, rinforzando le connessioni neurali. Trenta pazienti depressi resistenti che hanno ricevuto la ketamina indicata hanno aumentato l'attività lenta sonno-specifica di brainwave (SWA) - un indicatore di trattamento di tali sinapsi rinforzate e di sincronizzazione aumentata delle reti nella corteccia. Egualmente hanno avute livelli elevati di sangue di un prodotto chimico neurale chiave della crescita, fattore neurotrophic cervello-derivato (BDNF), precedentemente collegato, negli studi sugli animali, all'atto della ketamina. Intrigante, le spinte in BDNF erano proporzionali a quelle in SWA soltanto fra 13 partecipanti di cui le depressioni hanno sollevato significativamente - suggerire un indicatore potenziale di riuscito trattamento.

“Ha collegato la SWA e BDNF può rappresentare le componenti di miglioramento dell'umore dopo il trattamento di ketamina,„ ha detto Zarate. “Questi possono fa parte del meccanismo che è alla base degli effetti rapidi dell'antideprimente e risultare utile nelle terapie nuove potenziali di prova che mirano al sistema del glutammato.„

Gli aumenti in SWA, individuata via l'elettroencefalografia (EEG), egualmente sono stati riflessi nel pendio e nell'ampiezza aumentati di diversi brainwaves - indicatori supplementari di salubrità e dell'adattabilità neurali.

Prima della scoperta degli effetti dell'antideprimente della ketamina, le sole terapie rapido agenti dell'antideprimente erano la privazione e elettroshockterapia di sonno (ECT), di cui tutt'e due egualmente sono pensate per lavorare, almeno in parte, stimolando BDNF.

C'è egualmente nuova prova che la gente con una di due versioni comuni del gene che codifica per BDNF risponde meglio alla ketamina - ed alle bugne circa perché. Le versioni sono create da un sito nel gene umano di BDNF in cui il codice genetico differisce leggermente attraverso le persone. Ogni persona eredita due copie del gene, una da ogni genitore. Così la gente può ereditare una o due copia di ogni versione.

A giugno, a ricercatori fondati NIMH hanno riferito che la capacità della ketamina di stimolare la crescita delle connessioni neurali e delle risposte comportamentistiche del tipo di antideprimente di grilletto è stata alterata in mouse geneticamente costruite per esprimere due copie di una versione di rischio del gene umano di BDNF che è portato da circa 30 per cento della popolazione. I beneficiari George Aghajanian M.D. di NIMH e Ronald Duman, Ph.D., dell'Yale University, New Haven, connett., egualmente hanno scoperto l'atrofia nelle estensioni dei neuroni ed hanno inumidito l'attività elettrica in celle chiave alla parte anteriore del cervello, con la versione di rischio.

I risultati del mouse hanno indicato che lo stesso sito della variabilità nel gene di BDNF potrebbe influenzare similmente le risposte dei pazienti alla ketamina. A luglio, Zarate ed i colleghi di NIMH hanno riferito che in 62 ha depresso i pazienti, questa variabilità nel gene di BDNF hanno rappresentato 28 per cento della differenza nella risposta dei pazienti al farmaco. Come previsto, l'effetto dell'antideprimente era più forte in pazienti con due copie dell'altra, versione protettiva, che è portata da circa 60 per cento della popolazione.

Questi risultati rinforzano l'argomento per il ruolo fondamentale di BDNF negli effetti dell'antideprimente di mediazione prodotti via il sistema del glutammato. Egualmente suggeriscono che potrebbe essere possibile migliorare l'effetto dell'antideprimente della ketamina in portafili di versione di rischio in primo luogo dando loro i trattamenti conosciuti per migliorare BDNF, quali l'esercizio, lo stimolo magnetico transcranial, ECT, o gli antideprimente convenzionali.

In un altro studio recente dal gruppo di NIMH e collaboratori di NIH, sottoprodotti della ripartizione chimica della ketamina, rilevabile nel sangue, contribuito per selezionare i radar-risponditore dai non radar-risponditore come pure diagnosi e sintomi. Questo primo studio sulle sue componenti segnate gentili di tali metaboliti a valle di ketamina in 45 unipolare e 22 depressi resistenti del trattamento ha depresso i pazienti bipolari.

I livelli elevati di sangue di un metabolita erano fra i non radar-risponditore bipolari, indicanti che questi pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa della droga per efficacia ottimale. I livelli elevati di tre metaboliti riferiti erano in pazienti bipolari, con soltanto uno, di un tipo differente, elevato in pazienti con la depressione principale. I livelli elevati di tre metaboliti di precedente tipo egualmente sono stati associati con i punteggi più bassi sulle misure degli effetti secondari di altro lato e dello psicotico, dopo il trattamento di ketamina. L'identificazione di questi metaboliti a valle apre la porta possibilmente a svilupparli nei più nuovi trattamenti che sono tollerati meglio che la ketamina.

La ketamina egualmente recentemente ha prodotto l'intervento anti-suicida più veloce, più forte e più duraturo dimostrato mai in una prova controllata, secondo Zarate ed i colleghi. In una replica di uno studio più iniziale, i ricercatori hanno confermato quella depressione degli ascensori di ketamina non solo, ma egualmente diminuisce i pensieri suicidi in pazienti bipolari. Gli effetti erano rilevabili non appena 40 minuti dopo una singola infusione in 15 pazienti resistenti del trattamento che catturano gli stabilizzatori dell'umore e rimanente significativi per almeno alcuni giorni. Tre quarti dei pazienti hanno risposto alla ketamina, con nessuno che rispondono ad un placebo. I risultati aggiungono il pensiero suicida diminuito alla lista dei vantaggi terapeutici potenziali di ottimizzazione del sistema del glutammato del cervello.

Mentre la ricerca sugli indicatori e sui meccanismi biologici tiene la speranza per lo sviluppo dei farmaci più pratici a lungo termine, le domande rimangono circa se ci potrebbe essere un ruolo limitato per la ketamina stesso a breve termine.

In una valutazione recente dello stato della scienza, Zarate ed i colleghi americani ed europei propongono che la ketamina endovenosa possa risultare utile per i pazienti acutamente suicidi che ricevono il trattamento nel pronto soccorso dell'ospedale. Può anche offrire un'alternativa a ECT, lungamente considerato il trattamento di ultima località di soggiorno per la depressione resistente del trattamento, ma carico di preoccupazioni circa gli effetti secondari conoscitivi.

Tuttavia, i ricercatori si pronunciano contro l'uso della ketamina fuori rischi di una regolazione dell'ospedale, di un cardiovascolari di citazione e di un altri potenziali. Notano che gli anestesisti partecipano alle prove alla scuola di medicina di monte Sinai e di NIMH, New York che egualmente richiedono un soggiorno di 24 ore del ricoverato dopo l'infusione della droga.

Fra circa 163 pazienti che sono stati studiati fin qui, la droga bene è stata tollerata e sembra un'opzione ragionevole del trattamento per la maggior parte dei pazienti depressi resistenti del trattamento, dice i ricercatori. Gli studi sono in corso facendo uso della ketamina nasale amministrata e di altre strategie determinare come l'influenza rapida dell'antideprimente potrebbe essere sostenuta il più bene.

“Stiamo studiando la ketamina nei modi multipli - studiando i geni, l'espressione genica, le sinapsi, le celle, i circuiti ed i sintomi con neuroimaging, la genetica, le misure elettrofisiologiche ed altre tecniche,„ Zarate spiegato. “Questi studi tengono la speranza per la predizione della probabilità della risposta e per il guadagno delle comprensioni nei meccanismi di atto.„