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Os cientistas descobrem o marcador biológico que pode ajudar a identificar resposta dos pacientes' aos antidepressivos

Os cientistas descobriram um marcador biológico que pudesse ajudar a identificar que os pacientes deprimidos responderão a um antidepressivo experimental, rápido-actuando. O sinal do cérebro, detectável pela imagem lactente não invasora, igualmente guardara os indícios ao mecanismo subjacente do agente, que são vitais para a revelação da droga, diz institutos nacionais de pesquisadores da saúde.

O sinal está entre o mais atrasado de diversos tais marcadores, incluindo fatora detectável no sangue, em sinais genéticos, e em uma onda de cérebro sono-específica, descoberta recentemente pelos colaboradores da equipe e do concessionário de NIH. Iluminam os funcionamentos do agente, chamados ketamine, e podem manter a promessa para o tratamento mais personalizado.

“Estes indícios ajudam a focalizar a busca para os alvos moleculars de uma futura geração de medicamentações que levantarão a depressão dentro das horas em vez das semanas,” Carlos explicado Zarate, M.D., do instituto nacional do NIH da saúde mental (NIMH). “Mais precisamente nós compreendemos como este mecanismo trabalhamos, mais estreita o tratamento pode ser visado para conseguir efeitos rápidos do antidepressivo e para evitar efeitos secundários indesejáveis.”

Os colegas de Zarate, de Brian Cornwell, de Ph.D., e de NIMH relatam em seu estudo da imagem lactente de cérebro em linha no psiquiatria biológico do jornal.

A pesquisa precedente tinha mostrado que o ketamine pode levantar sintomas da depressão dentro das horas em muitos pacientes. Mas os efeitos secundários impedem de seu uso como uma medicamentação de primeira linha. Assim os pesquisadores estão estudando seu mecanismo da acção na esperança de desenvolver um agente mais seguro que trabalhe similarmente.

O Ketamine trabalha através de um sistema químico do cérebro diferente do que antidepressivos convencionais. Obstrui inicialmente uma proteína nos neurônios do cérebro, chamados o receptor de NMDA, a que o glutamato químico do mensageiro liga. Contudo, não se sabe se os efeitos rápidos do antidepressivo da droga são um resultado directo deste bloqueio ou dos efeitos a jusante provocados pelo bloqueio, como sugerido pelos estudos animais.

Para amolar os funcionamentos do ketamine separado, a actividade elétrica do cérebro dos pacientes deprimidos imaged da equipe de NIMH com encefalografía magnética (megohm). Monitoraram a actividade espontânea quando assuntos eram em repouso, e actividade evocada pela estimulação delicada de um dedo, antes e de 6,5 horas após uma infusão do ketamine.

Soube-se que obstruindo os receptors de NMDA, o ketamine causa um aumento em sinais elétricos espontâneos, ou ondas, em uma escala de freqüência particular no córtice do cérebro, ou envoltório exterior. Horas depois que o ketamine administração-no marco temporal em que o ketamine alivia a depressão - actividade elétrica espontânea nos povos em repouso era o mesmo mesmo se a droga levantou sua depressão.

A actividade elétrica evocada estimulando um dedo, contudo, era diferente nos dois grupos. O megohm da imagem lactente tornou possível monitorar a excitabilidade do córtice somatosensory, a peça do córtice que registra a estimulação sensorial. Aqueles que responderam ao ketamine mostraram uma resposta aumentada à estimulação do dedo, uma excitabilidade maior dos neurônios nesta peça do córtice.

Tal mudança na excitabilidade é provável resultar, não dos efeitos imediatos de obstruir o receptor, mas de outros processos rio abaixo, na cascata do grupo dos efeitos no movimento pelo bloqueio de NMDA, diz os pesquisadores. Evidencie pontos às mudanças em um outro tipo de receptor do glutamato, o receptor de AMPA, levantando perguntas sobre se a obstrução dos receptors de NMDA é mesmo necessária para o efeito do antidepressivo do ketamine. Se o bloqueio de NMDA é apenas um disparador, a seguir visar os receptors de AMPA pode provar uma maneira mais directa de efectuar um levantamento da depressão.

Um estudo separado de biomarkers do ketamine pelo grupo de NIMH adiciona para evidenciar que a droga pode trabalhar, na parte, reforçando conexões neurais. Trinta pacientes deprimidos resistentes que receberam o ketamine mostrado aumentaram a actividade lenta sono-específica do brainwave (SWA) - um marcador do tratamento de tais sinapses reforçadas e da sincronização aumentada das redes no córtice. Igualmente tiveram uns níveis de sangue mais altos de um produto químico neural chave do crescimento, factor neurotrophic cérebro-derivado (BDNF), ligado previamente, nos estudos animais, à acção do ketamine. Intrigantemente, os impulsos em BDNF eram proporcionais àqueles no SWA somente entre 13 participantes cujas as depressões levantaram significativamente - sugerir um marcador potencial do tratamento bem sucedido.

“Ligou o SWA e BDNF pode representar correlações da melhoria do humor depois do tratamento do ketamine,” disse Zarate. “Estas podem ser parte do mecanismo que é a base dos efeitos rápidos do antidepressivo e provar útil nas terapias novas potenciais do teste que visam o sistema do glutamato.”

Os aumentos no SWA, detectado através da electroencefalografia (EEG), foram reflectidos igualmente na inclinação e na amplitude aumentadas dos brainwaves individuais - indicadores adicionais da saúde neural e da adaptação.

Antes da descoberta de efeitos do antidepressivo do ketamine, as únicas terapias deactuação do antidepressivo eram privação e terapia de eletrochoque do sono (ECT), ambo são pensadas igualmente para trabalhar, pelo menos na parte, estimulando BDNF.

Há igualmente uma evidência nova que os povos com uma de duas versões comuns do gene que codifica para BDNF respondem melhor ao ketamine - e aos indícios sobre porque. As versões são criadas por um local no gene humano de BDNF onde o código genético difere ligeira através dos indivíduos. Cada pessoa herda duas cópias do gene, uma de cada pai. Assim os povos podem herdar uma ou dois cópias de cada versão.

Em junho, os pesquisadores NIMH-financiados relataram que a capacidade do ketamine para spur o crescimento de conexões neurais e o disparador antidepressivo-como as respostas comportáveis estêve danificada nos ratos projetadas genetically para expressar duas cópias de uma versão do risco do gene humano de BDNF que é levado por aproximadamente 30 por cento da população. Os concessionários George Aghajanian M.D. de NIMH, e Ronald Duman, Ph.D., da Universidade de Yale, New Haven, conexão., igualmente descobriram a atrofia nas extensões dos neurônios e umedeceram a actividade elétrica nas pilhas chaves na parte dianteira do cérebro, com a versão do risco.

Os resultados do rato sugeriram que o mesmo local da variabilidade no gene de BDNF pudesse similarmente influenciar as respostas dos pacientes ao ketamine. Em julho, Zarate e os colegas de NIMH relataram que em 62 comprimiu pacientes, esta variabilidade no gene de BDNF esclareceram 28 por cento da diferença na compreensibilidade dos pacientes à medicamentação. Como esperado, o efeito do antidepressivo era o mais forte nos pacientes com duas cópias das outro, a versão protectora, que é levada por aproximadamente 60 por cento da população.

Estes resultados reforçam o argumento para o papel essencial de BDNF nos efeitos do antidepressivo da negociação produzidos através do sistema do glutamato. Igualmente sugerem que possa ser possível melhorar o efeito do antidepressivo do ketamine em portadores da versão do risco primeiramente dando lhes os tratamentos conhecidos para aumentar BDNF, tal como o exercício, a estimulação magnética transcranial, o ECT, ou antidepressivos convencionais.

Em um outro estudo recente pela equipe de NIMH e colaboradores de NIH, subprodutos da divisão química do ketamine, detectável no sangue, ajudado a classificar para fora que respondes dos não-receptivos, assim como diagnóstico e sintomas. Este primeiro estudo de suas correlações localizadas amáveis de tais metabolitos a jusante do ketamine em em 45 unipolares e 22 deprimidos resistentes do tratamento comprimiu pacientes bipolares.

Os níveis de sangue de um metabolito eram mais altos entre os não-receptivos bipolares, indicando que estes pacientes puderam exigir uma dose mais baixa da droga para a eficácia óptima. Os níveis de três metabolitos relativos eram mais altos em pacientes bipolares, com somente um, de um tipo diferente, elevado nos pacientes com depressão principal. Uns níveis mais altos de três metabolitos do tipo anterior foram associados igualmente com as mais baixas contagens em medidas de efeitos secundários dementes e outros, depois do tratamento do ketamine. A identificação destes metabolitos a jusante abre a porta possivelmente a desenvolvê-los em uns tratamentos mais novos que sejam tolerados melhor do que o ketamine.

O Ketamine igualmente produziu recentemente a intervenção anti-suicida a mais rápida, a mais forte e longo-durável demonstrada nunca em uma experimentação controlada, de acordo com Zarate e colegas. Em uma réplica de um estudo mais adiantado, os pesquisadores confirmaram que a depressão dos elevadores do ketamine não somente, mas igualmente reduz pensamentos suicidas em pacientes bipolares. Os efeitos eram detectáveis assim que 40 minutos após uma única infusão em 15 pacientes resistentes do tratamento que tomam estabilizadores do humor, e restante significativos no mínimo alguns dias. Três quartos dos pacientes responderam ao ketamine, com o nenhuns que respondem a um placebo. Os resultados adicionam o pensamento suicida reduzido à lista de benefícios terapêuticos potenciais de visar o sistema do glutamato do cérebro.

Quando a pesquisa sobre marcadores e mecanismos biológicos guardarar a esperança para a revelação de umas medicamentações mais práticas a longo prazo, as perguntas permanecem sobre se pôde haver um papel limitado para o ketamine próprio no curto prazo.

Em uma avaliação recente do estado da ciência, Zarate e os colegas americanos e europeus propor que o ketamine intravenoso possa provar útil para os pacientes aguda suicidas que recebem o tratamento em urgências do hospital. Pode igualmente oferecer uma alternativa a ECT, considerado por muito tempo o tratamento do último recurso para a depressão resistente do tratamento, mas preocupante com os interesses sobre efeitos secundários cognitivos.

Contudo, os pesquisadores recomendam contra o uso do ketamine fora riscos de um ajuste do hospital, de um cardiovasculares da menção e de um outros potenciais. Notam que os anesthesiologists participam nas experimentações na Faculdade de Medicina de NIMH e de monte Sinai, New York City que igualmente exigem uma estada de 24 horas da paciente internado depois da infusão da droga.

Entre aproximadamente 163 pacientes que foram estudados até agora, a droga bem foi tolerada e parece uma opção razoável do tratamento para a maioria de pacientes deprimidos resistentes do tratamento, diz os pesquisadores. Os estudos são correntes usando o ketamine nasally administrado e as outras estratégias para determinar como a influência rápida do antidepressivo pôde melhor ser sustentada.

“Nós estamos investigando o ketamine em maneiras múltiplas - estudando genes, expressão genética, sinapses, pilhas, circuitos, e sintomas com neuroimaging, genéticas, medidas electrofisiológicas e outras técnicas,” Zarate explicado. “Estes estudos guardaram a esperança para prever a probabilidade da resposta e para ganhar introspecções em mecanismos da acção.”