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Los científicos descubren el marcador biológico que puede ayudar a determinar reacción a los pacientes' a los antidepresivos

Los científicos han descubierto un marcador biológico que puede ayudar a determinar que los pacientes deprimidos responderán a un antidepresivo experimental, rápido-que actúa. La señal del cerebro, perceptible por proyección de imagen no invasor, también lleva a cabo las pistas al mecanismo subyacente del agente, que son vitales para el revelado de la droga, dice a los institutos nacionales de los investigadores de la salud.

La señal está entre el más último de varios tales marcadores, incluyendo los factores perceptibles en sangre, marcadores genéticos, y una onda cerebral sueño-específica, destapada recientemente por los colaboradores de las personas y del concesionario de NIH. Iluminan los funcionamientos del agente, llamados ketamine, y pueden mantener la promesa para el tratamiento personalizado.

“Estas pistas ayudan a enfocar la búsqueda para los objetivos moleculares de una futura generación de medicaciones que levanten la depresión dentro de horas en vez de semanas,” Carlos explicado Zarate, M.D., del instituto nacional del NIH de la salud mental (NIMH). “Entendemos cuanto más exacto cómo este mecanismo trabajamos, el tratamiento se puede apuntar más estrecho para lograr efectos rápidos del antidepresivo y para evitar efectos secundarios indeseables.”

Los colegas de Zarate, de Brian Cornwell, del Ph.D., y de NIMH denuncian sobre su estudio de las imágenes cerebrales en línea en la psiquiatría biológica del gorrón.

La investigación anterior había mostrado que el ketamine puede levantar síntomas de la depresión dentro de horas en muchos pacientes. Pero los efectos secundarios obstaculizan su uso como medicación de primera línea. Los investigadores están estudiando tan su mecanismo de la acción con la esperanza de desarrollar un agente más seguro que trabaje semejantemente.

El Ketamine trabaja a través de un sistema químico de diverso cerebro que los antidepresivos convencionales. Ciega inicialmente una proteína en las neuronas del cerebro, llamadas el receptor de NMDA, al cual el glutamato químico del mensajero ata. Sin embargo, no se sabe si los efectos rápidos del antidepresivo de la droga son un resultado directo de este bloqueo o de los efectos rio abajo accionados por el bloqueo, según lo sugerido por los estudios animales.

Para tomar el pelo los funcionamientos del ketamine separado, la actividad eléctrica del cerebro de NIMH de los pacientes deprimidos reflejados de las personas con la magnetoencefalografía (megohmio). Vigilaron actividad espontánea mientras que los temas estaban en descanso, y actividad evocada por el estímulo apacible de un dedo, antes y de 6,5 horas después de una infusión del ketamine.

Era sabido que cegando los receptores de NMDA, el ketamine causa un aumento en señales eléctricas espontáneas, o las ondas, en un alcance de frecuencia determinado en la corteza del cerebro, o capa exterior. Las horas después de que el ketamine administración-en el calendario en el cual el ketamine releva la depresión - actividad eléctrica espontánea en gente en descanso era lo mismo independientemente de si la droga levantó su depresión.

La actividad eléctrica evocada estimulando un dedo, sin embargo, era diferente en los dos grupos. El megohmio de proyección de imagen permitió vigilar la excitabilidad de la corteza somáticosensorial, la pieza de la corteza que registra el estímulo sensorial. Los que respondieron al ketamine mostraron una reacción creciente al estímulo del dedo, una mayor excitabilidad de las neuronas en esta pieza de la corteza.

Tal cambio en excitabilidad es probable resultar, no de los efectos inmediatos de cegar el receptor, sino de otros procesos río abajo, en la cascada del equipo de los efectos en el movimiento por el bloqueo de NMDA, dice a los investigadores. Evidencie los puntos a los cambios en otro tipo de receptor del glutamato, el receptor de AMPA, planteando preguntas sobre si el cegar de los receptores de NMDA es incluso necesario para el efecto del antidepresivo del ketamine. Si el bloqueo de NMDA es apenas un gatillo, después el alcance de los receptores de AMPA puede probar una manera más directa de efectuar levantar de la depresión.

Un estudio separado de los biomarkers del ketamine del grupo de NIMH agrega para evidenciar que la droga puede trabajar, en parte, fortaleciendo conexiones de los nervios. Treinta pacientes deprimidos resistentes que recibieron el ketamine mostrado aumentaron la actividad lenta sueño-específica de la onda cerebral (SWA) - un marcador del tratamiento de tales sinapsis fortalecidas y de la sincronización creciente de redes en la corteza. También tenían niveles de sangre más altos de una substancia química de los nervios dominante del incremento, factor neurotrophic cerebro-derivado (BDNF), conectado previamente, en los estudios animales, a la acción del ketamine. Intrigantamente, las alzas en BDNF eran proporcionales a ésas en la SWA solamente entre 13 participantes cuyas depresiones levantaron importante - sugerir un marcador potencial del tratamiento acertado.

“Conectó a la SWA y BDNF puede representar correlativos de la mejoría del humor después del tratamiento del ketamine,” dijo a Zarate. “Éstos pueden ser parte del mecanismo que es la base de los efectos rápidos del antidepresivo y probar útil en terapias potenciales de la prueba las nuevas que apuntan el sistema del glutamato.”

Los aumentos en la SWA, descubierta vía electroencefalografía (EEG), también fueron reflejados en declive y la amplitud crecientes de las ondas cerebrales individuales - indicadores adicionales de la salud y de la adaptabilidad de los nervios.

Antes del descubrimiento de los efectos del antidepresivo del ketamine, las únicas terapias de acción rápida del antidepresivo eran privación y la terapia electroconvulsiva del sueño (ECT), que también son pensadas para trabajar, por lo menos en parte, estimulando BDNF.

Hay también nuevas pruebas que la gente con una de dos versiones comunes del gen que cifra para BDNF responde mejor al ketamine - y a las pistas sobre porqué. Las versiones son creadas por un sitio en el gen humano de BDNF donde la clave genética difiere ligeramente a través de individuos. Cada persona hereda dos copias del gen, una de cada padre. La gente puede heredar tan uno o dos copias de cada versión.

En junio, los investigadores NIMH-financiados denunciaron que la capacidad del ketamine de estimular el incremento de conexiones de los nervios y el gatillo antidepresivo-como las reacciones del comportamiento fue empeorada en ratones genético dirigidas para expresar dos copias de una versión del riesgo del gen humano de BDNF que es llevado por el cerca de 30 por ciento de la población. Los concesionarios George Aghajanian M.D. de NIMH, y Ronald Duman, Ph.D., de la Universidad de Yale, New Haven, conec., también descubrieron atrofia en extensiones de neuronas y humedecieron actividad eléctrica en las células dominantes en el frente del cerebro, con la versión del riesgo.

Los resultados del ratón sugirieron que el mismo sitio de la variabilidad en el gen de BDNF pudiera influenciar semejantemente las reacciones de los pacientes al ketamine. En julio, Zarate y los colegas de NIMH denunciaron que en 62 deprimió a pacientes, esta variabilidad en el gen de BDNF explicaron el 28 por ciento de la diferencia en la correspondencia de los pacientes a la medicación. Como se esperaba, el efecto del antidepresivo era el más fuerte de pacientes con dos copias de la otra, la versión protectora, que es llevada por el cerca de 60 por ciento de la población.

Estos resultados fortalecen el caso para el papel fundamental de BDNF en los efectos del antidepresivo de la mediación producidos vía el sistema del glutamato. También sugieren que puede ser que sea posible perfeccionar el efecto del antidepresivo del ketamine en ondas portadoras de la versión del riesgo primero dándoles los tratamientos sabidos para aumentar BDNF, tal como ejercicio, estímulo magnético transcranial, ECT, o antidepresivos convencionales.

En otro estudio reciente de las personas de NIMH y colaboradores de NIH, subproductos de la avería química del ketamine, perceptible en la sangre, ayudada para arreglar a los respondedores de no respondedores, así como diagnosis y síntomas. Este primer estudio de sus correlativos establecidos claramente buenos de tales metabilitos rio abajo del ketamine en 45 unipolares y 22 deprimidos resistentes del tratamiento deprimió a pacientes bipolares.

Los niveles de sangre de un metabilito eran más altos entre los no respondedores bipolares, indicando que estos pacientes pudieron requerir una dosis más inferior de la droga para la eficacia óptima. Los niveles de tres metabilitos relacionados eran más altos en pacientes bipolares, con solamente uno, de un diverso tipo, elevado en pacientes con la depresión importante. Niveles más altos de tres metabilitos del tipo anterior también fueron asociados a muescas más inferiores en dimensiones de psicópata y de otros efectos secundarios, después del tratamiento del ketamine. La identificación de estos metabilitos rio abajo abre la puerta en posiblemente desarrollarlos en más nuevos tratamientos que se toleren mejor que el ketamine.

El Ketamine también produjo recientemente la intervención anti-suicida más rápida, más fuerte y más duradera demostrada nunca en una juicio controlada, según Zarate y colegas. En una réplica de un estudio anterior, los investigadores confirmaron que la depresión de las ascensional del ketamine no sólo, pero también reduce pensamientos suicidas en pacientes bipolares. Los efectos eran perceptibles tan pronto como 40 minutos después de una única infusión en 15 pacientes resistentes del tratamiento que tomaban los estabilizadores del humor, y seguido siendo importantes por lo menos algunos días. Tres cuartos de los pacientes respondieron al ketamine, con ningunos respondiendo a un placebo. Los resultados agregan el pensamiento suicida reducido al filete de ventajas terapéuticas potenciales de apuntar el sistema del glutamato del cerebro.

Mientras que la investigación sobre marcadores y mecanismos biológicos celebra la esperanza del revelado de medicaciones más prácticas a largo plazo, sigue habiendo las preguntas sobre si pudo haber un papel limitado del ketamine sí mismo a corto plazo.

En una evaluación reciente del estado de la ciencia, Zarate y los colegas americanos y europeos proponen que el ketamine intravenoso pueda probar útil para los pacientes agudo suicidas que reciben el tratamiento en salas de urgencias del hospital. Puede también ofrecer una opción a ECT, de largo considerado el tratamiento del último recurso para la depresión resistente del tratamiento, pero cargado con preocupaciones por efectos secundarios cognoscitivos.

Sin embargo, los investigadores recomiendan contra el uso del ketamine fuera de una fijación del hospital, de un cardiovasculares de la citación y de un otros riesgos potenciales. Observan que los anesthesiologists participan en las juicios en la Facultad de Medicina de NIMH y del monte Sinaí, New York City que también requieren un retén de 24 horas el hospitalizado después de la infusión de la droga.

Entre cerca de 163 pacientes que se han estudiado hasta la fecha, la droga se ha tolerado y parece bien una opción razonable del tratamiento para la mayoría de los pacientes deprimidos resistentes del tratamiento, dice a los investigadores. Los estudios están en curso usando el ketamine nasal administrado y otras estrategias determinar cómo la influencia rápida del antidepresivo pudo ser sostenida mejor.

“Estamos investigando el ketamine de maneras múltiples - estudiando genes, la expresión génica, sinapsis, las células, los circuitos, y los síntomas con neuroimaging, genéticas, dimensiones electrofisiológicas y otras técnicas,” Zarate explicado. “Estos estudios llevan a cabo la esperanza de predecir la probabilidad de la reacción y de ganar discernimientos en mecanismos de la acción.”