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La kinase m2 de pyruvate alimente la croissance tumorale en influençant la protéine d'histone de H3

Une protéine métabolique qui nourrit des cellules cancéreuses également active tumeur-introduire des gènes en débloquant une partie de l'emballage qui enlace l'ADN pour composer des chromosomes, une équipe aboutie par des scientifiques aux états de centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas dans la question du 16 août de la cellule.

Fonctionnant dans les lignées cellulaires et les modèles de souris du multiforme de glioblastome, la forme la plus mortelle de la tumeur cérébrale, Zhimin supérieur Lu auteur, Ph.D., professeur agrégé de la Neuro-Oncologie à DM Anderson, et collègues montrent cette croissance tumorale d'essences de m2 de kinase de pyruvate (PKM2) en influençant une protéine d'histone.

L'ADN est empaqueté dedans et bobiné autour des protéines d'histone. Les chercheurs ont constaté que PKM2 étiquette le H3 d'histone avec un groupe de phosphate (un atome de phosphoreux, quatre de l'oxygène) dans un emplacement spécifique T11 appelé.

« Aucune phosphorylation de H3, aucune tumeur »

Cette phosphorylation mène à l'activation des gènes de tumeur-introduction, plus grandes reproduction de cellule tumorale et formation des tumeurs, Lu a dit. « S'il n'y a aucune phosphorylation de H3, il n'y a aucune tumeur. Il est celui essentiel à la formation de glioblastome. »

Une analyse de 85 glioblastomes humains a indiqué que des niveaux plus élevés de l'expression PKM2 au noyau de cellules et de phosphorylation de H3 sont marqués avec une survie plus courte. Une analyse indépendante a montré des niveaux plus élevés de phosphorylation de H3 liés aux tumeurs de qualité supérieur dans une comparaison de 30 échantillons de qualité inférieure de tumeur et de 45 glioblastomes de haute catégorie.

La « phosphorylation de l'histone 3-T11 a le potentiel grand de servir de borne pronostique et un guide pour l'usage des traitements de PKM2-inhibiting une fois qu'ils sont développés, » Lu a dit.

PKM2 a été longtemps connu pour son rôle bien établi dans la glycolyse aérobie - transformer du glucose en énergie qui les tumeurs solides, glioblastomes en particulier, comptent en circuit fortement pour survivre et se développer. Le Lu et les collègues avaient taquiné à l'extérieur les mécanismes de PKM2 l'autre rôle - la transcription et l'activation des gènes.

Il tout commence par EGFR

Quand le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) sur la membrane des cellules est activé par un facteur de croissance, la protéine PKM2 entre dans le noyau de cellules, où elle grippe aux régions de promoteur des gènes. L'autre attache appelée de facteurs de transcription de protéines à la région du promoteur d'un gène pour l'activer.

Les cellules cancéreuses ont des hauts niveaux d'EGFR sur la surface de cellules, transmettant par relais des signes d'accroissement de l'extérieur de la cellule à l'intérieur. EGFR est lui-même un objectif de quelques médicaments contre le cancer.

Une suite d'expériences par l'équipe de recherche a découvert les opérations moléculaires suivantes :

* Après l'activation d'EGFR, PKM2 grippe au H3 d'histone et fixe un groupe de phosphate à T11.

* Ceci sépare une autre déacétylase appelée 3 (HDAC3) d'histone de protéine des régions de promoteur des gènes CCND1 et MYC. Activation de gène de case de HDACs.

* Le HDACs étant allé, le H3 d'histone acquiert un groupe d'acétyle, qui facilite l'activation de gène.

« Cette suite d'événements se produit seulement quand le H3 est phosphorylé par PKM2, » Lu a dit.

Le blocage de la phosphorylation évite des tumeurs cérébrales chez les souris

CCND1 exprime la cycline D1, un régulateur de protéine de cycle cellulaire. Le gène de MYC est fréquemment subi une mutation dans le cancer, menant à l'overexpression du facteur Myc de transcription, qui entraîne consécutivement l'expression non réglementée de beaucoup d'autres gènes.

Les expériences de souris du glioblastome motivé par EGFR utilisant les histones reconstituées de H3, une normale et une avec une version de mutant de H3-T11A pour éviter la phosphorylation par PKM2, ont confirmé la relation. Les souris injectées avec la normale, ou le type sauvage, H3, ont eu un volume tumorale moyen de presque 40 mm cubiques, alors que ceux avec désactivaient T11A, bloquant la remarque de phosphorylation pour PKM2, n'ont eu aucune tumeur.

« Nos découvertes déterminent PKM2 comme kinase d'histone, qui règle directement la transcription des gènes et règle la progression du cycle cellulaire et la prolifération des cellules tumorales » Lu a indiquée. Les kinases sont une classe des protéines qui fixent des groupes de phosphate à d'autres protéines.

Source:

Cell