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Il piruvato chinasi m2 rifornisce la crescita di combustibile del tumore influenzando la proteina dell'istone H3

Una proteina metabolica che nutrisce le cellule tumorali egualmente attiva la tumore-promozione dei geni allentando la parte dell'imballaggio quello intreccia il DNA per comporre i cromosomi, un gruppo piombo dagli scienziati ai rapporti del centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas nell'emissione del 16 agosto della cella.

Lavorando nelle linee cellulari e nei modelli del mouse di multiforme di glioblastoma, il modulo più letale del tumore cerebrale, Zhimin senior la LU autore, Ph.D., professore associato dell'Neuro-Oncologia al MD Anderson e colleghi mostra quella crescita del tumore dei combustibili di m2 del piruvato chinasi (PKM2) influenzando una proteina dell'istone.

Il DNA è imballato dentro ed è accodato intorno alle proteine dell'istone. I ricercatori hanno trovato che l'istone H3 dei tag PKM2 con un gruppo del fosfato (un atomo di fosforoso, quattro di ossigeno) in una posizione specifica ha chiamato T11.

“Nessuna fosforilazione di H3, nessun tumore„

Questa fosforilazione piombo all'attivazione dei geni dipromozione, riproduzione delle cellule del tumore e formazione aumentate di tumori, Lu ha detto. “Se non c'è fosforilazione di H3, non c'è tumore. È quello determinante per formazione di glioblastoma.„

Un'analisi di 85 glioblastomas umani ha indicato che i livelli elevati dell'espressione PKM2 nel nucleo delle cellule e di fosforilazione H3 sono correlati con la più breve sopravvivenza. Un'analisi separata ha mostrato i livelli elevati di fosforilazione H3 connessi con i tumori della qualità superiore in un confronto di 30 campioni di qualità inferiore del tumore e di 45 glioblastomas dell'alto grado.

“La fosforilazione dell'istone 3-T11 ha grande potenziale di servire da sia indicatore prognostico che una guida per l'uso delle terapie di PKM2-inhibiting una volta che sono sviluppati,„ Lu ha detto.

PKM2 lungamente è stato conosciuto per il suo ruolo affermato nella glicolisi aerobica - il trattamento del glucosio in energia che i tumori solidi, glioblastomas in particolare, contano molto sopra per sopravvivere a e svilupparsi. La LU ed i colleghi stanno prendendo in giro fuori i meccanismi di PKM2 l'altro ruolo - la trascrizione e l'attivazione dei geni.

tutti gli inizio con EGFR

Quando il recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR) sulla membrana delle cellule è attivato da un fattore di crescita, la proteina PKM2 entra nel nucleo delle cellule, in cui lega alle regioni del promotore di geni. Altre proteine hanno chiamato l'attaccatura di fattori di trascrizione alla regione del promotore di un gene per attivarla.

Le cellule tumorali hanno alti livelli di EGFR sulla superficie delle cellule, trasmettenti i segnali della crescita dall'esterno della cella dentro. EGFR è stesso un obiettivo di alcune droghe di cancro.

Una serie di esperimenti dal gruppo di ricerca ha scoperto i seguenti punti molecolari:

* Dopo l'attivazione di EGFR, PKM2 lega all'istone H3 e fissa un gruppo del fosfato a T11.

* Ciò separa un'altra proteina chiamata deacetylase 3 (HDAC3) dell'istone dalle regioni del promotore dei geni CCND1 e MYC. Attivazione del gene del blocchetto di HDACs.

* Con il HDACs andato, l'istone H3 acquista un gruppo dell'acetile, che facilita l'attivazione del gene.

“Questa serie di eventi accade soltanto quando H3 è fosforilato da PKM2,„ Lu ha detto.

La fosforilazione di didascalia impedisce i tumori cerebrali in mouse

CCND1 esprime il cyclin D1, un regolatore della proteina del ciclo cellulare. Il gene di MYC è subito una mutazione frequentemente nel cancro, piombo alla sovraespressione del fattore di trascrizione Myc, che a sua volta causa l'espressione non regolata di molti altri geni.

Gli esperimenti del mouse dal del glioblastoma guidato EGFR facendo uso degli istoni ricostituiti H3, di uno normale e di uno con una versione mutante di H3-T11A per impedire la fosforilazione da PKM2, hanno confermato la relazione. I mouse iniettati con il normale, o il tipo selvaggio, H3, hanno avuti un volume medio del tumore di quasi 40 millimetri cubici, mentre quelli con T11A reso non valido, bloccante il punto di fosforilazione per PKM2, non hanno avuti tumori.

“I nostri risultati stabiliscono PKM2 come chinasi dell'istone, che direttamente regolamenta la trascrizione del gene e gestisce la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione delle celle„ Lu del tumore ha detto. Le chinasi sono classe A di proteine che fissano i gruppi del fosfato ad altre proteine.

Source:

Cell