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A quinase M2 do piruvato abastece o crescimento do tumor influenciando a proteína do histone H3

Uma proteína metabólica que nutra células cancerosas igualmente activa a tumor-promoção de genes afrouxando a parte do empacotamento isso entrelaça o ADN para compo cromossomas, uma equipe conduzida por cientistas nos relatórios do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas na introdução do 16 de agosto da pilha.

Trabalhando nas linha celular e nos modelos do rato do multiforme do glioblastoma, o formulário o mais letal do tumor cerebral, Zhimin superior Lu autor, Ph.D., professor adjunto da Neuro-Oncologia em DM Anderson, e colegas mostra esse crescimento do tumor dos combustíveis do M2 da quinase do piruvato (PKM2) influenciando uma proteína do histone.

O ADN é empacotado dentro e enrolado em torno das proteínas do histone. Os pesquisadores encontraram que o histone H3 das etiquetas PKM2 com um grupo do fosfato (um átomo de fosforosos, quatro do oxigênio) em um lugar específico chamou T11.

“Nenhuma fosforilação de H3, nenhum tumor”

Esta fosforilação conduz à activação dos genes depromoção, reprodução da pilha do tumor e formação aumentadas de tumores, Lu disse. “Se não há nenhuma fosforilação de H3, não há nenhum tumor. É aquele crucial à formação do glioblastoma.”

Uma análise de 85 glioblastomas humanos indicou que uns níveis mais altos da expressão PKM2 no núcleo de pilha e da fosforilação H3 estão correlacionados com a sobrevivência mais curto. Uma análise separada mostrou uns níveis mais altos da fosforilação H3 associados com os tumores de uma categoria mais alta em uma comparação de 30 amostras de baixo grau do tumor e de 45 glioblastomas do nível superior.

Do “a fosforilação Histone 3-T11 tem o grande potencial servir como um marcador prognóstico e um guia para o uso de terapias de PKM2-inhibiting uma vez que são desenvolvidos,” Lu disse.

PKM2 tem sido sabido por muito tempo para seu papel bem conhecido na glicólise aeróbia - o processamento da glicose na energia que os tumores contínuos, glioblastomas em particular, confiam sobre pesadamente para sobreviver e crescer. O Lu e os colegas têm amolado para fora os mecanismos de PKM2 o outro papel - a transcrição e a activação dos genes.

Todo começa com EGFR

Quando o receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR) na membrana de pilha é activado por um factor de crescimento, a proteína PKM2 move-se no núcleo de pilha, onde liga às regiões do promotor de genes. Outras proteínas chamaram o anexo dos factores da transcrição à região do promotor de um gene para ativá-la.

As células cancerosas têm os níveis elevados de EGFR na superfície da pilha, retransmitindo sinais do crescimento fora da pilha para dentro. EGFR é próprio um alvo de algumas drogas de cancro.

Uma série de experiências pela equipa de investigação descobriu as seguintes etapas moleculars:

* Após a activação de EGFR, PKM2 liga ao histone H3 e anexa um grupo do fosfato em T11.

* Isto separa uma outra proteína chamada o deacetylase 3 do histone (HDAC3) das regiões do promotor dos genes CCND1 e MYC. Activação do gene do bloco de HDACs.

* Com o HDACs ido, o histone H3 adquire um grupo do acetil, que facilite a activação do gene.

“Esta série de eventos ocorre somente quando H3 é phosphorylated por PKM2,” Lu disse.

Obstruir a fosforilação impede tumores cerebrais nos ratos

CCND1 expressa o cyclin D1 da proteína, um regulador do ciclo de pilha. O gene de MYC é transformado freqüentemente no cancro, conduzindo ao overexpression do factor Myc da transcrição, que causa por sua vez expressão não regulada de muitos outros genes.

As experiências do rato do glioblastoma EGFR-conduzido usando os histones H3 reconstituídos, de um normal e de um com uma versão do mutante de H3-T11A para impedir a fosforilação por PKM2, confirmaram o relacionamento. Os ratos injetados com normal, ou o tipo selvagem, H3, tiveram um volume médio do tumor de quase 40 milímetros cúbicos, quando aqueles com desabilitaram T11A, obstruindo o ponto da fosforilação para PKM2, não tiveram nenhum tumor.

“Nossos resultados estabelecem PKM2 como uma quinase do histone, que regule directamente a transcrição do gene e controle a progressão do ciclo de pilha e a proliferação de pilhas” Lu do tumor diga. As quinase são uma classe de proteínas que anexam grupos do fosfato a outras proteínas.

Source:

Cell