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La cinasa M2 del piruvato aprovisiona de combustible incremento del tumor influenciando la proteína de la histona H3

Una proteína metabólica que alimenta a las células cancerosas también activa tumor-ascender genes aflojando la parte de empaquetado eso entrelaza la DNA para componer los cromosomas, personas llevadas por los científicos en El Doctor en Medicina partes de la Universidad de Texas del centro del cáncer de Anderson en la aplicación del 16 de agosto la célula.

Trabajando en variedades de células y modelos del ratón del multiforme del glioblastoma, la forma más mortífera del tumor cerebral, Zhimin mayor Lu autor, Ph.D., profesor adjunto de la Neuro-Oncología en el Doctor en Medicina Anderson, y colegas muestra ese incremento del tumor de los combustibles del M2 de la cinasa del piruvato (PKM2) influenciando una proteína de la histona.

La DNA se empaqueta hacia adentro y se encanilla alrededor de las proteínas de la histona. Los investigadores encontraron que la histona H3 de las etiquetas PKM2 con un grupo del fosfato (un átomo de fosforado, cuatro de oxígeno) en una situación específica llamó T11.

“Ninguna fosforilación de H3, ningún tumor”

Esta fosforilación lleva a la activación de los genes tumor-que ascienden, reproducción y formación crecientes de tumores, Lu de la célula del tumor dijo. “Si no hay fosforilación de H3, no hay tumor. Es ése crucial a la formación del glioblastoma.”

Un análisis de 85 glioblastomas humanos indicó que niveles más altos de la expresión PKM2 en el núcleo de célula y de la fosforilación H3 están correlacionados con una supervivencia más corta. Un análisis separado mostró niveles más altos de la fosforilación H3 asociados a los tumores de una pendiente más alta en una comparación de 30 muestras de calidad inferior del tumor y de 45 glioblastomas de la alta pendiente.

La “fosforilación de la histona 3-T11 tiene gran potencial de servir como marcador pronóstico y una guía para el uso de las terapias de PKM2-inhibiting una vez que se desarrollan,” Lu dijo.

PKM2 se ha sabido de largo para su papel establecido en glicolisis aerobia - el tramitación de la glucosa en la energía que los tumores sólidos, glioblastomas particularmente, confían conectado pesado para sobrevivir y para crecer. El Lu y los colegas han estado tomando el pelo fuera los mecanismos de PKM2 el otro papel - la transcripción y la activación de genes.

Todo comienza con EGFR

Cuando el receptor epidérmico del factor de incremento (EGFR) en la membrana celular es activado por un factor de incremento, la proteína PKM2 se traslada al núcleo de célula, donde ata a las regiones del promotor de genes. Otras proteínas llamaron la fijación de los factores de la transcripción a la región del promotor de un gen para activarla.

Las células cancerosas tienen niveles de EGFR en la superficie de la célula, retransmitiendo señales del incremento desde fuera de la célula dentro. EGFR es sí mismo un objetivo de algunos medicamentos para el cáncer.

Una serie de experimentos del equipo de investigación destapó los pasos moleculares siguientes:

* Después de la activación de EGFR, PKM2 ata a la histona H3 y sujeta un grupo del fosfato en T11.

* Esto separa otra proteína llamada el deacetylase 3 (HDAC3) de la histona de las regiones del promotor de los genes CCND1 y MYC. Activación del gen de la cuadra de HDACs.

* Con el HDACs ido, la histona H3 detecta un grupo del acetilo, que facilita la activación del gen.

“Esta serie de acciones ocurre solamente cuando H3 es phosphorylated por PKM2,” Lu dijo.

Cegar la fosforilación previene tumores cerebrales en ratones

CCND1 expresa el cyclin D1, un regulador de la proteína del ciclo celular. El gen de MYC se transforma con frecuencia en el cáncer, llevando al énfasis excesivo del factor Myc de la transcripción, que a su vez causa la expresión no regulada de muchos otros genes.

Los experimentos del ratón del glioblastoma EGFR-impulsado usando las histonas reconstituidas H3, uno normal y uno con una versión del mutante de H3-T11A para prevenir la fosforilación por PKM2, confirmaron el lazo. Los ratones inyectados con el tipo normal, o salvaje, H3, tenían un volumen medio del tumor de casi 40 milímetros cúbicos, mientras que ésos con T11A lisiado, cegando el punto de la fosforilación para PKM2, no tenían ningún tumor.

“Nuestras conclusión establecen PKM2 como cinasa de la histona, que regula directamente la transcripción del gen y controla la progresión del ciclo celular y la proliferación de las células” Lu del tumor dijo. Las cinasas son una clase de las proteínas que sujetan grupos del fosfato a otras proteínas.

Source:

Cell