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GlcNAc joga um papel chave em manter o ` cancerígeno dos monstro alimentado'

Comportando-se algo goste de monstro famintos, de fontes abundantes da necessidade dos tumores de blocos de apartamentos celulares tais como ácidos aminados e de nucleotides a fim manter-se crescer rapidamente e sobreviver sob circunstâncias ásperas. Como tal reunião dos tumores estas procuras de germinação não foi compreendida inteiramente. Os químicos no Instituto de Tecnologia de Califórnia (Caltech) têm mostrado agora pela primeira vez que um açúcar específico, conhecido como GlcNAc (o “glick-nack”), joga um papel chave em manter os monstro cancerígenos “alimentados.” Encontrar sugere alvos potenciais novos para a intervenção terapêutica.

Os resultados novos aparecem na introdução desta semana da ciência do jornal.

A pesquisa equipe-conduziu por Linda Hsieh-Wilson, professor da química em Caltech-encontrou que as pilhas do tumor alteram o glycosylation, a adição de hidratos de carbono (neste caso GlcNAc) a suas proteínas, em resposta a seus arredores. Isto ajuda finalmente as pilhas cancerígenos a sobreviver. Quando os cientistas obstruíram a adição de GlcNAc a uma proteína particular nos ratos, o crescimento da tumor-pilha foi danificado.

Os pesquisadores usaram ferramentas químicas e as técnicas de modelagem moleculars desenvolvidas em seu laboratório para determinar que GlcNAc inibe uma etapa na glicólise (para não ser confundido com o glycosylation), um caminho metabólico que envolvesse 10 etapas enzima-conduzidas. Em pilhas normais, a glicólise é um processo central que produza os compostos alta-tensão que a pilha precisa de fazer o trabalho. Mas a equipe de Hsieh-Wilson encontrou que quando os diplomatas de GlcNAc ao phosphofructokinase 1 da enzima (PFK1), ele suprimem a glicólise em uma fase adiantada e redistribuem os produtos de etapas precedentes em um caminho-um diferente que renda aos nucleotides um tumor precisa de crescer, assim como as moléculas que protegem pilhas do tumor. Assim GlcNAc faz com que as pilhas do tumor façam comércio-eles produz menos compostos alta-tensão a fim obter os produtos que precisam de crescer e sobreviver.

“Nós identificamos um mecanismo molecular novo que as células cancerosas cooptassem a fim produzir os intermediários que permitem que cresçam mais ràpida e os ajudem a combater o esforço oxidativo,” dissessem Hsieh-Wilson, que é igualmente um investigador com o Howard Hughes Medical Institute.

Isto não é a primeira vez que os cientistas identificaram um mecanismo por que as pilhas do tumor puderam produzir os intermediários que precisam de sobreviver. Mas a maioria outros de mecanismos envolveram alterações genéticas, ou as mudanças mutação-permanentes que conduzem aos formulários menos activos das enzimas, por exemplo. “O que é original aqui é que a adição de GlcNAc é dinâmica e reversível,” diz Hsieh-Wilson. “Isto permite uma célula cancerosa a altera mais ràpida seu metabolismo segundo o ambiente que encontra.”

Em seus estudos, a equipe de Hsieh-Wilson encontrou que esta adição do glycosylation- de GlcNAc a PFK1-is aumentada sob circunstâncias associou com os tumores, tais como o baixo oxigênio nivela. Igualmente encontraram que o glycosylation de PFK1 era sensível à disponibilidade dos nutrientes. Se determinados nutrientes eram ausentes, o glycosylation foi aumentado, e o tumor podia compensar a penúria de nutrientes mudando o metabolismo da pilha.

Quando os pesquisadores analisaram tecidos humanos do tumor do peito e do pulmão, encontraram que o glycosylation GlcNAc-relacionado era dois elevados a quatro vezes mais na maioria do tecido normal relativo a dos tumores dos mesmos pacientes. Então, trabalhando com os ratos injetados com pilhas humanas do pulmão-cancro, os pesquisadores substituíram as enzimas PFK1 existentes com a enzima PFK1 normal ou um formulário do mutante que poderiam já não ser glycosylated. Os ratos com o formulário do mutante de PFK1 mostrado diminuíram o crescimento do tumor, demonstrando aquele que obstrui o glycosylation danificam o crescimento cancerígeno.

O trabalho sugere pelo menos duas avenidas possíveis para as investigações futuras no cancro de combate. Um seria desenvolver os compostos que impedem que PFK1 se torne glycosylated, similar às enzimas do mutante PFK1 no estudo actual. A outro seria activar as enzimas PFK1 a fim manter a glicólise operar-se normalmente e ajudá-la a impedir que as células cancerosas alterem seu metabolismo celular em favor do crescimento cancerígeno.

O grupo de Hsieh-Wilson tem estudado previamente glycosylation GlcNAc-relacionado no cérebro. Demonstraram, por exemplo, que a adição de GlcNAc a uma proteína chamada CREB inibe a capacidade da proteína para girar sobre genes necessários para o armazenamento da memória a longo prazo. Por outro lado, igualmente mostraram que ter significativamente níveis inferiores de GlcNAc no forebrain conduz ao neurodegeneration. “O pensamento actual é que há um balanço entre demasiado pouco e demasiado glycosylation,” diz Hsieh-Wilson. “Estando em qualquer um extremo faça coisas ir awry, se é no cérebro ou no caso das células cancerosas.”