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Conversion des globules sanguins en condition de cellule souche : une entrevue avec Elias Zambidis, M.D., Ph.D.

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On lui a récent annoncé que vous avez développé une méthode fiable pour convertir des globules sanguins en condition primitive de cellule souche. S'il vous plaît pourriez-vous nous dire davantage au sujet de cette condition primitive ?

La condition primitive de cellule souche que nous avons produite est appelée « une cellule souche pluripotent induite » (iPSC). l'iPSC sont un type neuf, seul, et artificiel-produit de cellule souche qui ont été décrites la première fois en 2006 par un scientifique japonais nommé Shinya Yamanaka. Lui et ses collègues ont produit la première fois l'iPSC utilisant les cellules génétiquement modifiées de fibroblaste de souris avec une méthode reprogrammation basée sur facteur « de transcription appelée ».

l'iPSC sont essentiellement des lignées cellulaires immortelles qui ont des caractéristiques des cellules souche embryonnaires qui sont normalement dérivées des embryons humains qui sont plusieurs jours (après conception).

Les deux cellules souche embryonnaires et iPSC peuvent potentiellement effectuer n'importe quelle cellule taper ou tissu/organe dans le fuselage. Si vous injectez et mélangez une ligne d'iPSC de souris à un embryon sain de souris, une souris complet normale formera qui est un mélange « chimérique » de la ligne d'iPSC et de l'embryon normal de souris. C'est combien efficace ces cellules souche sont.

En 2007, plusieurs groupes autour du monde (groupe y compris de Yamanaka) étaient couronnés de succès dans autre utilisant le facteur de transcription reprogrammant pour produire de l'iPSC humain des fibroblastes humains utilisant les mêmes quatre facteurs génétiques (de Yamanaka) que son groupe la première fois a décrits (SOX2, KLF4, OCT4, et MYC). D'autres facteurs complémentaires étaient également plus tard employés par d'autres pour produire l'iPSC humain.

Aujourd'hui, il y a scores de laboratoires tout autour du monde, y compris mes propres moyens à l'École de Médecine d'Université John Hopkins, qui peut par habitude produire de l'iPSC humain utilisant l'approche générale du génie génétique de Yamanaka. La méthode est extrêmement pénible et longue, mais hautement reproductible avec la formation et l'expérience scientifiques correctes.

Pourriez-vous veuillez donner une brève introduction aux globules sanguins et sur quel type votre recherche était-elle ?

Du sang se compose de cellules rouges (globules rouges), de leucocytes (cellules myéloïdes, lymphocytes, et cellules souche rares), et de plaquettes (qui négocient la formation de caillots pendant la purge). Les cellules rouges et les plaquettes n'ont pas des noyaux et l'ADN, et ne peuvent pas pour cette raison être génétiquement conçues.

Dans cette étude nous nous sommes particulièrement concentrés sur la capacité de la population cellulaire myéloïde blanche d'être efficacement converti en iPSC sans utilisation des virus. L'utilisation des virus comme outils d'exprimer les facteurs de Yamanaka et de produire de l'iPSC est actuel une pratique courante dans le domaine dû à sa simplicité d'utilisation. Cependant, cette approche a le potentiel de produire les cellules cancéreuses qui peuvent rendre l'iPSC pas cliniquement utile plus tard.

Le type de leucocyte que nous avons employé peut être facilement obtenu l'un ou l'autre d'une attraction de sang, ou avec un pointeau sous l'anesthésique local de la moelle osseuse de la hanche. Supplémentaire, ils peuvent être obtenus à partir des échantillons de sang de cordon ombilical moissonnés à une distribution de bébé.

Les cellules souche de sang sont extrêmement rares dans la moelle osseuse, et encore plus rares dans le sang périphérique. Cependant, notre étude a employé les leucocytes plus abondants qui sont jeunes, mais n'est pas bien les cellules souche rares.

Dans nos études, ces jeunes leucocytes abondants (ancêtres) ont été obtenus à partir des sources humaines normales variées (par exemple, sang de cordon ombilical, sang périphérique adulte, et sang de moelle osseuse).

La plupart de nos expériences humaines d'iPSC se sont concentrées sur les ancêtres myéloïdes de sang de cordon ombilical pour expliquer l'épreuve du principe. Nous avions l'habitude une borne CD34 appelé d'ancêtre de sang pour isoler ces leucocytes des sources variées, et alors nous avons laissé ces cellules augmenter et mûrir dans une boîte de Pétri avec la moelle osseuse cellules de « assistant » (stromal) avant que nous les ayons génétiquement converties en iPSC humain.

Bien que nous ayons fait ceci dans une assiette de laboratoire en conditions artificielles définies utilisant les cellules stromales de « assistant », ces ancêtres de leucocyte normalement augmentent et mûrissent naturellement avec ces cellules stromales en votre moelle osseuse pour effectuer à des leucocytes plus spécialisés les neutrophiles appelées, les monocytes, et les macrophages, qui combattent hors circuit les infections bactériennes qui peuvent écrire votre sang d'une coupure ou gratter.

D'une manière primordiale, votre fuselage contient des milliards de tels leucocytes, et représente ainsi une source hautement accessible des cellules adultes qui pourraient être employées pour produire de l'iPSC humain suivre notre méthode. Les cellules souche plus primitives, mais plus rares de sang ont d'autres capacités d'effectuer des hématies, des lymphocytes (cellules immunitaires), et des plaquettes.

Notre méthode très efficace n'exige pas l'utilisation des cellules souche rares épurées de sang, et c'est une grande distinction dans notre approche, puisque d'autres avaient précédemment proposé que vous ayez dû employer les cellules souche plus rares pour produire efficacement de l'iPSC humain sang-dérivé. Nous avons prouvé que ce n'est pas aussi.

Il devrait également noter que les globules sanguins de sang de cordon ombilical que nous avons employés sont normalement jetés à la distribution, mais représenter un moyen précieux pour la recherche et les futurs traitements cliniques.

Les globules sanguins de sang de cordon ombilical ont également beaucoup d'autres seuls avantages par rapport aux globules sanguins adultes. Par exemple, parce qu'ils sont plus jeunes, ils contiennent moins de problèmes génétiques acquis avec eux. D'ailleurs, il y a les banques de sang dispensées pour des globules sanguins de sang de cordon ombilical tout autour du monde qui pourrait potentiellement être employé pour produire un côté de hiPSC suivre notre technique performante. Les globules sanguins de sang de cordon ombilical non épurés ou la moelle osseuse adulte peuvent également facilement produire les cellules de « assistant » (stromal mésenchymateux) que nous avions l'habitude d'amplifier notre rendement de conversion de cellule souche.

Ainsi, tous les ingrédients que vous devez produire efficacement une cellule souche de patient-détail sans virus peuvent facilement être obtenus à partir du même de l'attraction du sang patient avec notre approche. Ces lignes humaines d'iPSC de patient-détail peuvent alors être employées pour produire des cellules réglées génétiquement-appariées de coeur, des cellules du cerveau, des cellules pancréatiques, ou des cellules vasculaires pour traiter les maladies variées s'échelonnant des crises cardiaques au diabète.

Quel est l'avantage de développer une méthode pour convertir efficacement des globules sanguins en condition primitive de cellule souche ?

Comme décrit ci-dessus, l'iPSC humain sont produits en introduisant des facteurs génétiques définis dans les cellules entièrement différenciées obtenues à partir du fuselage d'une personne adulte (par exemple, des cellules de la peau ou des globules sanguins). Ceci est habituellement fait à l'aide d'un virus génétiquement conçu pour exprimer les facteurs définis. C'est un procédé pénible et extrêmement inefficace. Seulement les fractions rares (de <1%) des cellules génétiquement conçues convertissent réellement en ligne couronnée de succès d'iPSC. D'ailleurs, des lignes rares d'iPSC qui forment, la majorité sont d'une qualité terrible, et souvent ne peuvent pas efficacement effectuer la cellule que les types un veut.

Généralement beaucoup de groupes ont prouvé que plusieurs des lignes humaines d'iPSC qui résultent de ce procédé ne sont pas aussi bonnes que les cellules souche embryonnaires humaines en réalisant la fonction de produire de tous les types de cellules des fuselages. Beaucoup de lignes d'iPSC semblent maintenir une mémoire de leur type originel de cellules, et quelques chercheurs croient que ceci peut handicaper leur capacité de rendre tous les types de cellules bons. C'est « mémoire épigénétique » appelée. Ainsi, il y a un besoin en effectuant l'iPSC avec la grande simplicité, sans virus, et avec de la mémoire plus de haute qualité et peu d'épigénétique.

D'ailleurs, la plupart d'iPSC effectué avec des méthodes virales ont été montrés pour avoir le potentiel de convertir en cellules cancéreuses à une date ultérieure. L'expression virale des facteurs génétiques qui convertissent une cellule adulte en cellule souche pluripotent entraîne une intégration permanente de eux dans les chromosomes normaux, et ceci peut entraîner la malignité plus tard. C'est parce que les facteurs de Yamanaka qui aident à convertir une cellule adulte en condition pluripotent, peuvent également se comporter comme oncogenes une fois exprimés anormalement.

Ainsi, il y a un grand effort dans beaucoup de laboratoires mondiaux pour figurer à l'extérieur comment effectuer l'iPSC sans utilisation des virus, ou sans intégration permanente des facteurs de Yamanaka. Cependant, ceci s'est avérée ne pas être une tâche facile. Plusieurs groupes ont rapporté une certaine réussite, mais il semble être plus inefficace de transformer les cellules adultes en iPSC sans utilisation de ces méthodes virales.

Notre laboratoire, ainsi que plusieurs autres autour du monde ont récent apprécié que les globules sanguins possèdent des avantages distincts dans leur potentiel pour être convertie en iPSC. L'année dernière, mon groupe et deux autres groupes simultanément et indépendamment rapporté que les premiers globules sanguins trouvés en sang de cordon ombilical ou moelle osseuse sont les objectifs fantastiques pour effectuer l'iPSC humain sans virus. Pour le faire, nous tous les éléments « episomal » nonviral utilisés d'ADN pour exprimer temporairement les facteurs de Yamanaka dans ces premiers globules sanguins. Le rendement était assez bon pour nous tous comparé à employer des cellules de la peau, mais il était toujours assez inférieur (0.1%-1%).

Ces éléments episomal d'ADN peuvent être obligatoires dans le noyau des globules sanguins avec un pouls électrique. Il est délicat les obtenant dedans là cependant parce que les éléments d'ADN sont très grands, et ils s'adaptent à peine pour réussir par les trous que nous poinçonnons dans les cellules avec notre pouls électrique. Une fois en cellules, nos éléments d'ADN expriment les laps de temps de facteurs de Yamanaka pour faire court (plusieurs semaines), et alors ils dégradent naturellement sans laisser une empreinte de pas génétique qu'ils étaient là.

Bien que beaucoup d'autres aient soupçonné un « specialness » des globules sanguins pour convertir en iPSC humain, notre étude juste publiée était la première pour optimiser et exploiter le potentiel spécial des cellules myéloïdes de sorte que nous ayons pu convertir la majorité des globules sanguins qui sont entrés notre élément d'ADN dans une condition pluripotent.

Qu'avait précédemment empêché des scientifiques de convertir des globules sanguins de nouveau à une condition comme une cellule de cheminée embryonnaire primitive ?

Ces dernières années, il y a eu une décomposition dans l'étude de la biologie d'iPSC. Les scientifiques de certains des meilleurs et les plus lumineux laboratoires autour du monde travaillent avec eux. Beaucoup de groupes en suspens ont maintenant investi beaucoup d'heure et de moyen en résolvant les oppositions techniques frustrantes de Yamanaka imparfaites pourtant la méthode étonnante.

Ces efforts ont compris :

  1. méthode se développante pour produire de l'iPSC humain plus efficacement sans virus
  2. méthodes se développantes pour effectuer l'iPSC humain avec un plus de haute qualité qui est équivalent à de véritables cellules souche embryonnaires humaines
  3. encore d'autres méthodes se développantes pour cajoler l'iPSC humain dans efficacement produisent des cellules cliniquement désirées de rechange (par exemple cellules du cerveau, cellules de coeur, globules sanguins, etc.)

En dépit du potentiel grand de l'iPSC humain, il y a actuel des problèmes techniques importants qui ont empêché des scientifiques d'atteindre ces trois objectifs. Par exemple, il y a une discussion actuelle sur ce qui est le type le plus optimal et le plus sûrement le plus accessible de cellules qui peut être facilement obtenu à partir d'un patient pour la conversion génétique dans une ligne de haute qualité d'iPSC sans virus.

Les cellules de la peau, les cellules de cheveu, les cellules graisseuses, et les globules sanguins ont tous étés proposés en tant que sources « de distributeur » idéales de cellules à cause de leur abondance. Les globules sanguins et les cellules de la peau sont particulièrement attirants puisque vous pouvez facilement obtenir une biopsie cutanée ou une attraction de sang dans un cabinet médical pour convertir en votre propre ligne humaine réglée d'iPSC. Notre étude prouve que la conversion nonviral des cellules de la peau dans l'iPSC humain est nulle part près aussi efficace que les cellules myéloïdes.

Comment êtes-vous parvenu à développer une voie pour convertir des globules sanguins en condition primitive de cellule souche sans employer des virus ?

En notre manuscrit, nous avons expliqué pour la première fois que le contraire à la suggestion précédente, il est en effet possible pour produire de l'iPSC humain sans virus avec extrêmement une haute performance dans une fraction très grande des cellules myéloïdes humaines de facteur-expression. Le rendement de convertir les cellules myéloïdes en iPSC humain avec notre approche était les périodes >10,000 plus efficaces qu'avec des cellules de la peau.

Nous avons employé une optimisation qui utilise le micro-environnement naturel de stromal de ces cellules myéloïdes. Les signes extrinsèques de créneau qui ont été fournis par les cellules stromales mésenchymateuses de moelle osseuse (BMSC), ainsi que la stimulation synergique des facteurs de croissance hématopoïétique que nous avons mis dans notre système étaient suffisants pour convertir une majorité grande des cellules myéloïdes en iPSC humain avec la rapidité remarquable.

Cette double stimulation a amplifié de manière significative la capacité des cellules myéloïdes de convertir en iPSC, et seulement un élément unique et simple d'épisome d'ADN qui a exprimé les quatre facteurs de Yamanaka transitoirement était nécessaire. La conversion était rapide et complète en seulement 1-2 semaines.

L'ADN a été par la suite dégradé loin, et n'a pas été de manière permanente intégré après que la conversion se soit produite. Ainsi, ceux-ci non-ont intégré l'iPSC humain étaient immédiatement prêts pour la recherche et les études précliniques.

Dans nos études, nous avons constaté que notre méthode d'amorçage de stromal était si efficace en convertissant les cellules myéloïdes en iPSC humain que l'opération régime-limiteuse pour cette conversion était en grande partie le rendement faible d'entrer juste notre grand, encombrant élément d'ADN dans les globules sanguins. Quand nous avons enrichi pour seulement les globules sanguins qui avaient avec succès reçu notre cargaison d'élément d'ADN, et avaient alors mesuré le rendement de la conversion d'iPSC dans ce groupe sélecté, nous avons découvert que nous entrions réellement des rendements sans précédent au moins de conversion de 50% dans l'iPSC humain de haute qualité.

Quels sont les avantages d'employer ces globules sanguins convertis plutôt que les cellules souche embryonnaires humaines qui ont les propriétés assimilées ?

L'iPSC humain ont les caractéristiques et le potentiel très assimilés de différenciation avec les cellules souche embryonnaires humaines qui peuvent être obtenues à partir d'une clinique (IVF) de fécondation in vitro, et qui sont moissonnées d'un embryon humain multicellulaire du jour 5-6.

Cependant, bien que les cellules souche embryonnaires humaines d'imitateur humain d'iPSC et sont très, très assimilé à bien des égards, elles ne sont en effet pas complet équivalentes génétiquement. On maintenant a décrit quelques seules différences génétiques et épigénétiques entre elles qui peuvent les rendre plus dures pour différencier aux bons types de cellules.

Cependant, les deux cellules souche embryonnaires et iPSC humains ayez le potentiel théoriquement égal d'effectuer n'importe quel type de la cellule dans le fuselage si nous pouvons trouver des moyens de les rendre de qualité égale. Avant tout, parce que l'iPSC humain sont dérivés du globule sanguin d'un patient avec notre méthode, nous dérivons complet la polémique d'employer les cellules jetées d'embryon humain pour des traitements de cellule souche.

Quel choc pensez-vous votre recherche avez-vous ?

  1. Nous croyons que le problème d'inefficacité de se produire non viral, cliniquement iPSC humain utile est essentiellement résolu si on emploie les cellules myéloïdes et notre méthode de Co-culture de stromal. Notre travail actuel également a récent indiqué que ceux-ci rapide-ont reprogrammé les Cb-iPSC nonviral BMSC-amorcés ont également un effacement plus rapide des repères épigénétiques de mémoire, et ont des capacités beaucoup plus robustes de différenciation comparées à l'autre iPSC humain effectué avec d'autres méthodes.
  2. Les hautes performances mêmes pour convertir les cellules myéloïdes en iPSC humain peuvent maintenant ouvrir les opérations mystérieuses de la reprogrammation basée sur facteur à des études biologiques plus détaillées. La biologie cellulaire de ce procédé pour des cellules humaines peut être maintenant regardée plus exactement, puisque des populations synchronisées des cellules de conversion peuvent maintenant être rassemblées aux remarques variées de temps. Ces résultats peuvent également ouvrir les avenues neuves de la recherche pour élucider les facteurs micro-environnementaux qui pilotent la reprogrammation efficace dans d'autres types de distributeur de cellules comme des cellules de la peau et des cellules de cheveu.

Quels régimes prenez-vous pour davantage de recherche dans cet inducteur ?

Un des messages à emporter les plus importants de notre papier publié était que le pluripotency induit efficace a exigé une activation coordonnée des réseaux courants de gène de cellule souche qui règlent le renouvellement automatique et la différenciation en ancêtres hématopoïétiques et cellules souche embryonnaires.

Nous recherchons actuel à apprendre que ce qui a activé les globules sanguins peuvent nous enseigner au sujet de la condition pluripotent de cellule souche. Nous ne pensons pas que c'était un accident que des globules sanguins ont été tellement facilement convertis en iPSC humain comparé aux cellules de la peau dans nos études. Nous croyons qu'il y a une biologie très importante et intéressante pour découvrir ici.

Intéressant les réseaux de gène qui ont été exprimés en cellules myéloïdes activées, et qui ont facilité la conversion en iPSC sont également impliqués en transformant les cellules normales en condition cancéreuse dans d'autres contextes. Ainsi, nous sommes intéressés à vérifier ce qui règle le reste entre transformer une cellule adulte en iPSC « normal », ou quand ce procédé va de travers, dans une cellule maligne.

Nous sommes également désireux en élucidant exact comment le stromal de moelle osseuse nous signale a employé pouvaient rev davantage vers le haut de ce procédé entier de transformer une cellule myéloïde en ligne d'iPSC. En conclusion, nous étudions actuel le potentiel de différenciation des ces seul iPSC humain sang-dérivé d'effectuer des cellules de coeur, des cellules vasculaires, des cellules rétiniennes, et des cellules du cerveau.

aimez-vous formuler davantage des commentaires ?

La capacité de convertir un sang ou une cellule de la peau différencié de nouveau dans une condition embryonnaire n'est rien sous peu du révolutionnaire. Ce phénomène a le choc large non seulement pour le médicament régénérateur, mais également pour la future compréhension de la biologie du vieillissement et du cancer.

Cet inducteur déménage à un rythme remarquablement rapide. Il comme temps passionnant pour être un scientifique et un médecin, et pour être témoin des développements remarquables dans ce domaine dévoilent littéralement presque chaque semaine dans les tourillons scientifiques. La qualité de la science qui est conduite est très élevée, et impressionnant de collaboration.

Les scientifiques d'intérêts variés et des inducteurs contribuent. Ceux d'entre nous qui fonctionnent dans le domaine sont tout le relevé et apprendre des papiers de chacun, et puis se précipiter pour reproduire des découvertes de chacun et pour les prendre à la prochaine étape. Avec chaque pas en avant scientifique dans la biologie d'iPSC, j'ai constaté qu'un autre scientifique d'un autre groupe captera rapidement le bâton, et puis publie la prochaine avance logique dans ce puzzle en seulement plusieurs mois.

La publication d'accès rapide et ouverte des découvertes importantes de chacun a facilité ce procédé d'avancement. À mon avis, nous sommes tous au beau milieu d'une révolution scientifique remarquable avec un choc large et passionnant pour le médicament.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Le papier publié par Park et autres (2012) peut être trouvé à cette tige :

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0042838

Le site Web de laboratoire de Zambidis :

http://www.hematopoiesis.org/Zambidis/Home.html

Pour plus d'informations générales sur les cellules souche pluripotent induites :

http://stemcells.nih.gov/info/basics/basics10.asp

Le financement de cette recherche

Ce travail a été supporté par des concessions des instituts de la santé nationaux, et les fonds de recherche de cellule souche du Maryland.

Au sujet d'Elias Zambidis, M.D., Ph.D.

GRANDE IMAGE dM. Elias Zambidis est un professeur adjoint de l'oncologie et de la pédiatrie à l'École de Médecine de Johns Hopkins.

M. Zambidis pratique l'oncologie pédiatrique dans le service de l'oncologie, centre de lutte contre le cancer complet de Kimmel chez Johns Hopkins, et est l'investigateur principal d'un laboratoire dans le programme de cellule souche à l'institut de Johns Hopkins pour le bureau d'études de cellules.

M. Zambidis a gagné son M.D./Ph.D. dans le programme de formation de scientifique médical (M.S.T.P.) à l'université de Rochester, Rochester, N.Y. Il a fait son implantation de pédiatrie le service de pédiatrie, l'université de Washington, au St Louis, au Missouri, et ses camaraderies cliniques/recherches en hématologie/oncologie pédiatriques à l'hôpital de Johns Hopkins et à l'Institut national du cancer au NIH.

Ses compétences cliniques sont en oncologie pédiatrique se spécialisant dans des malignités hématologiques, hématopoïèse de développement, sang et greffe de moelle osseuse (BMT), et biologie et thérapeutique de cellule souche.

M. Zambidis est intéressé par la biologie du développement des cellules souche hématopoïétiques normales et malignes. Il emploie la manipulation génétique et la différenciation des cellules souche pluripotent embryonnaires et adultes pour étudier le cellulaire et les mécanismes moléculaires de l'hématopoïèse humaine.

Utilisant les cellules souche embryonnaires humaines (hESC) ainsi que les cellules souche pluripotent induites (iPSC), il l'explore si un hemangioblast humain (ancêtre bipotential des cellules souche hématopoïétiques (HSC) et de l'endothélium) provoque le système hématopoïétique humain entier, et si ces cellules peuvent être dérivées et augmentées pour des troubles vasculaires et hématopoïétiques.

Son laboratoire étudie le rôle d'un grand choix de protéines et signale les molécules qui sont en critique importantes en orchestrant l'amorçage de l'hématopoïèse embryonnaire humaine. les ancêtres hESC-dérivés de sang sont importants dans la compréhension d'origines de développement de leucémie pédiatrique, mais également pour la greffe clinique de HSC.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

Citations

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