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Convertendo i globuli in stato della cellula staminale: un'intervista con Elias Zambidis, M.D., Ph.D.

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Recentemente è stato annunciato che avete messo a punto un metodo attendibile per convertire i globuli in stato primitivo della cellula staminale. Prego potreste dirci di più circa questo stato primitivo?

Lo stato che primitivo della cellula staminale abbiamo creato è chiamato “una cellula staminale pluripotent incitata„ (iPSC). il iPSC è un nuovo, tipo unico e e artificiale-creato di cellula staminale che in primo luogo è stata descritta nel 2006 da uno scienziato giapponese nominato Shinya Yamanaka. Lui ed i suoi colleghi in primo luogo hanno creato il iPSC facendo uso delle celle geneticamente modificate del fibroblasto del mouse con un metodo chiamato “a riprogrammare basato a fattore della trascrizione„.

il iPSC è essenzialmente linee cellulari immortali che hanno caratteristiche delle cellule staminali embrionali che sono derivate normalmente dagli embrioni umani che sono parecchi giorni vecchi (dopo la concezione).

Entrambi i cellule staminali embrionali e iPSC possono potenzialmente fare tutta la cella digitare o il tessuto/organo nell'organismo. Se iniettate e mescolate una riga del iPSC del mouse con un embrione sano del mouse, un mouse completamente normale si formerà che è una miscela “chimerica„ sia della riga del iPSC che dell'embrione normale del mouse. Quello è quanto potente queste cellule staminali sono.

Nel 2007, parecchi gruppi intorno al mondo (gruppo compreso di Yamanaka) riuscivano in ulteriore facendo uso del fattore di trascrizione che riprogrammano per generare il iPSC umano dai fibroblasti umani facendo uso degli stessi quattro fattori che genetici (di Yamanaka) il suo gruppo in primo luogo ha descritto (SOX2, KLF4, OCT4 e MYC). Altri fattori supplementari erano egualmente successivamente usati da altri per creare il iPSC umano.

Oggi, c'è massa di laboratori tutt'intorno il mondo, compreso il miei propri alla scuola di medicina di Johns Hopkins University, che può generare ordinariamente il iPSC umano facendo uso dell'approccio generale dell'ingegneria genetica di Yamanaka. Il metodo è estremamente noioso e che richiede tempo, ma altamente riproducibile con l'addestramento e l'esperienza scientifici adeguati.

Potreste fare prego una breve introduzione ai globuli e che tipo la vostra ricerca era?

Il sangue è composto di celle rosse (eritrociti), di globuli bianchi (celle mieloidi, linfociti e cellule staminali di sangue rare) e di piastrine (che mediano la formazione del grumo durante lo spurgo). Le celle rosse e le piastrine non hanno i nuclei e DNA e quindi non possono geneticamente essere costruite.

In questo studio specificamente abbiamo messo a fuoco sulla capacità della popolazione mieloide bianca delle cellule di essere convertito efficientemente in iPSC senza l'uso dei virus. L'uso dei virus come strumenti esprimere i fattori di Yamanaka e generare il iPSC è corrente una prassi nel campo dovuto la sua facilità d'uso. Tuttavia, questo approccio ha il potenziale di creare le celle cancerogene che possono rendere il iPSC non clinicamente utile in seguito.

Il tipo di globulo bianco che abbiamo usato può facilmente essere ottenuto l'uno o l'altro da un tiraggio di sangue, o con un ago di stampa sotto anestetico locale dal midollo osseo del cinorrodo. Ulteriormente, possono essere ottenuti dai campioni di sangue del cordone ombelicale raccolti ad una consegna del bambino.

Le cellule staminali di sangue sono estremamente rare nel midollo osseo e perfino più rare nel sangue periferico. Tuttavia, il nostro studio ha usato i globuli bianchi più abbondanti che sono giovani, ma non è abbastanza le cellule staminali rare.

Nei nostri studi, questi giovani globuli bianchi abbondanti (progenitori) sono stati ottenuti dalle varie sorgenti umane normali (per esempio, sangue di cavo, sangue periferico adulto e sangue del midollo osseo).

La maggior parte dei nostri esperimenti umani del iPSC hanno messo a fuoco sui progenitori mieloidi di sangue di cavo per dimostrare la prova del principio. Abbiamo usato un progenitore CD34 chiamato indicatore di sangue per isolare questi globuli bianchi dalle varie sorgenti e poi abbiamo lasciato queste celle espanderci e maturare in una capsula di Petri con il midollo osseo celle (stromal) “dell'assistente„ prima che geneticamente le convertissimo in iPSC umano.

Sebbene facciamo questo in un piatto del laboratorio nelle circostanze artificiali definite facendo uso delle celle stromal “dell'assistente„, questi progenitori del globulo bianco normalmente si espandono e maturano naturalmente con queste celle stromal in vostro midollo osseo per fare i globuli bianchi specializzati chiamati neutrofili, monociti e macrofagi, che combattono fuori le infezioni batteriche che possono fornire il vostro sangue da un taglio o raschiare.

D'importanza, il vostro organismo contiene miliardi di tali globuli bianchi e così rappresenta una sorgente altamente accessibile delle celle adulte che potrebbero essere usate per generare il iPSC umano facendo uso del nostro metodo. Le cellule staminali di sangue più primitive, ma più rare hanno ulteriori capacità di fare i globuli rossi, i linfociti (celle immuni) e le piastrine.

Il nostro metodo altamente efficiente non richiede l'uso delle cellule staminali rare depurative di sangue e questa è una grande distinzione nel nostro approccio, poiché altre precedentemente avevano suggerito che abbiate dovuto usare le cellule staminali più rare per generare efficientemente il iPSC umano sangue-derivato. Abbiamo indicato che questo non è così.

Dovrebbe anche essere notato che i globuli che del cavo abbiamo usato sono eliminati normalmente alla consegna, ma rappresentare una risorsa apprezzata per la ricerca e le terapie cliniche future.

I globuli del cavo egualmente presentano molti altri vantaggi unici sopra i globuli adulti. Per esempio, perché sono più giovani, contengono meno problemi genetici acquistati con loro. Inoltre, ci sono banche del sangue organizzate per i globuli del cavo tutt'intorno il mondo che potrebbe potenzialmente essere usato per creare un gruppo illuminazione diffusa di hiPSC facendo uso del nostro metodo efficiente. I globuli non purificati del cavo o il midollo osseo adulto possono anche produrre facilmente le celle che “dell'assistente„ (stromal mesenchymal) abbiamo usato per amplificare il nostro risparmio di temi di conversione della cellula staminale.

Quindi, tutti gli ingredienti che dovete creare efficientemente una cellula staminale paziente-specifica senza un virus possono essere ottenuti facilmente dal tiraggio del sangue dello stesso paziente con il nostro approccio. Queste righe umane paziente-specifiche del iPSC possono poi essere usate per generare le celle adattate genetico-abbinate del cuore, le cellule cerebrali, le celle pancreatiche, o le celle vascolari per trattare le varie malattie che variano dagli attacchi di cuore al diabete.

Che cosa è il vantaggio di mettere a punto un metodo per convertire efficientemente i globuli in stato primitivo della cellula staminale?

Come precedentemente descritto, il iPSC umano è creato introducendo i fattori genetici definiti nelle celle completamente differenziate ottenute dall'organismo di una persona adulta (per esempio, cellule epiteliali o globuli). Ciò è fatta solitamente mediante usando un virus geneticamente costruito per esprimere i fattori definiti. È un trattamento noioso ed estremamente inefficiente. Soltanto le frazioni rare (di <1%) delle celle geneticamente costruite realmente convertono in riuscita riga del iPSC. Inoltre, delle righe rare del iPSC che si formano, la maggioranza è di una qualità terribile e non può fare spesso efficientemente la cella che i tipi uno vuole.

Molti gruppi hanno indicato generalmente che molte delle righe umane del iPSC che derivano da questo trattamento non sono buone quanto le cellule staminali embrionali umane nel fare il processo della generazione di tutti i tipi delle cellule degli organismi. Molte righe del iPSC sembrano conservare una memoria del loro tipo originale delle cellule ed alcuni ricercatori ritengono che questo possa handicappare la loro capacità di rendere tutti i tipi delle cellule buoni. Ciò è chiamata “memoria epigenetica„. Quindi, c'è un bisogno nella fabbricazione del iPSC con maggior facilità, senza virus e con memoria più di alta qualità e poca epigenetica.

Inoltre, la maggior parte del iPSC fatto con i metodi virali è stato indicato per avere il potenziale di convertire in celle cancerogene in un secondo momento. L'espressione virale dei fattori genetici che convertono una cella adulta in cellula staminale pluripotent causa un'integrazione permanente di loro nei cromosomi normali e questa può causare successivamente la malignità. Ciò è perché i fattori di Yamanaka che contribuiscono a convertire una cella adulta in stato pluripotent, possono anche comportarsi come oncogeni una volta espressi anormalmente.

Quindi, c'è un grande sforzo in molti laboratori universalmente per capire come fare il iPSC senza l'uso dei virus, o senza integrazione permanente dei fattori di Yamanaka. Tuttavia, questo è risultato non essere un compito facile. Parecchi gruppi hanno riferito un certo successo, ma sembra essere più inefficiente da trasformare le celle adulte in iPSC senza l'uso di questi metodi virali.

Il nostro laboratorio come pure parecchi altri intorno al mondo recentemente hanno apprezzato che i globuli possedessero i vantaggi distinti nel loro potenziale per la conversione in iPSC. L'anno scorso, il mio gruppo ed altri due gruppi simultaneamente e riferito indipendente che i globuli in anticipo trovati in sangue di cavo o midollo osseo sono obiettivi fantastici per la fabbricazione del iPSC umano senza virus. per farlo, noi tutte le costruzioni “episomal„ nonviral usate del DNA temporaneamente per esprimere i fattori di Yamanaka in questi globuli in anticipo. Il risparmio di temi era niente male per tutti noi confrontato a usando le cellule epiteliali, ma era ancora abbastanza basso (0.1%-1%).

Queste costruzioni episomal del DNA possono essere forzate nel nucleo dei globuli con un impulso elettrico. È complesso ottenendole dentro là comunque perché le costruzioni del DNA sono molto grandi e si adattano a mala pena per passare attraverso i fori che perforiamo nelle celle con il nostro impulso elettrico. Una volta nelle celle, le nostre costruzioni del DNA esprimono i periodi di fattori di Yamanaka in breve (parecchie settimane) e poi si degradano naturalmente senza lasciare un'orma genetica che erano là.

Sebbene molti altri abbiano sospettato “uno specialness„ dei globuli per la conversione in iPSC umano, il nostro studio pubblicato appena era il primo per ottimizzare e sfruttare il potenziale speciale delle celle mieloidi in modo che potessimo convertire la maggior parte dei globuli che hanno entrato la nostra costruzione del DNA in uno stato pluripotent.

Che cosa precedentemente aveva impedito agli scienziati di convertire i globuli di nuovo ad uno stato del tipo di cella del gambo embrionale primitivo?

Negli ultimi anni, c'è stato un'esplosione nello studio su biologia del iPSC. Gli scienziati da alcuni di migliori e laboratori più luminosi intorno al mondo stanno lavorando con loro. Molti gruppi eccezionali ora hanno investito molti tempo e risorsa nella soluzione gli avvertimenti tecnici di frustrazione di Yamanaka imperfetti eppure del metodo stupefacente.

Questi sforzi hanno incluso:

  1. metodo di sviluppo per generare più efficientemente iPSC umano senza virus
  2. metodi di sviluppo per fare iPSC umano con un più di alta qualità che è equivalente alle cellule staminali embrionali umane autentiche
  3. ulteriori metodi di sviluppo per persuadere il iPSC umano in efficientemente generano le celle clinicamente desiderate della sostituzione (per esempio cellule cerebrali, celle del cuore, globuli, ecc)

Malgrado il grande potenziale di iPSC umano, ci sono corrente problemi tecnici importanti che hanno impedito agli scienziati di raggiungere questi tre scopi. Per esempio, c'è un dibattito in corso su che cosa è il più attendibilmente il tipo più ottimale e più accessibile delle cellule che può essere ottenuto facilmente da un paziente per la conversione genetica in una riga del iPSC di alta qualità senza virus.

Le cellule epiteliali, le cellule ciliate, le celle grasse ed i globuli tutti sono stati proposti come matrici cellulari “erogarici„ ideali a causa della loro abbondanza. I globuli e le cellule epiteliali sono particolarmente attraenti poiché potete ottenere facilmente una biopsia dell'interfaccia o un sangue assorbe un ambulatorio per convertire in vostra propria riga umana adattata del iPSC. Il nostro studio indica che la conversione nonviral delle cellule epiteliali in iPSC umano è in nessun posto vicino efficiente quanto le celle mieloidi.

Come siete riuscito a sviluppare un modo per la conversione dei globuli in stato primitivo della cellula staminale senza usando i virus?

In nostro manoscritto, abbiamo dimostrato per la prima volta che il contrario al suggerimento precedente, è effettivamente possibile per generare il iPSC umano senza virus con un'alta efficienza estremamente in una frazione molto grande delle celle mieloidi umane d'espressione. Il risparmio di temi di conversione delle celle mieloidi in iPSC umano con il nostro approccio era periodi >10,000 più efficienti di con le cellule epiteliali.

Abbiamo usato un'ottimizzazione che impiega l'micro-ambiente stromal naturale di queste celle mieloidi. I segnali estrinseci del posto adatto che sono stati forniti dalle celle stromal mesenchymal del midollo osseo (BMSC) come pure lo stimolo sinergico dai fattori che di crescita ematopoietici abbiamo messo nel nostro sistema erano sufficienti per convertire una grande maggioranza delle celle mieloidi in iPSC umano con rapidità notevole.

Questo stimolo doppio ha amplificato significativamente la capacità delle celle mieloidi di convertire in iPSC e soltanto una costruzione singola e semplice dell'episoma del DNA che ha espresso transitoriamente i quattro fattori di Yamanaka era necessaria. La conversione era rapida e completa in soltanto 1-2 settimane.

Il DNA successivamente è stato degradato via e permanentemente non è stato integrato dopo che la conversione aveva accaduto. Quindi, questi non hanno integrato il iPSC umano erano immediatamente pronti per la ricerca e gli studi preclinici.

Nei nostri studi, abbiamo trovato che il nostro metodo stromal di innesco era così efficiente nella conversione delle celle mieloidi in iPSC umano che il punto dilimitazione per questa conversione era principalmente il risparmio di temi difficile appena di entrare la nostra grande, costruzione ingombrante del DNA nei globuli. Quando abbiamo arricchito per soltanto i globuli che avevano ricevuto con successo il nostro carico della costruzione del DNA e poi avevano misurato il risparmio di temi della conversione del iPSC in questo gruppo selezionato, abbiamo scoperto che realmente stavamo entrando i risparmi di temi senza precedenti almeno della conversione di 50% nel iPSC dell'essere umano di alta qualità.

Che cosa sono i vantaggi di usando questi globuli convertiti piuttosto che le cellule staminali embrionali umane che hanno simili beni?

Il iPSC umano ha le caratteristiche e potenziale molto simili di differenziazione con le cellule staminali embrionali umane che possono essere ottenute da una clinica di fertilizzazione (IVF) in vitro e che sono raccolte da un embrione umano multicellulare del giorno 5-6.

Tuttavia, sebbene le cellule staminali embrionali umane del mimo umano del iPSC e siano molto, molto simile sotto diversi aspetti, essi non sono effettivamente completamente equivalenti geneticamente. Ora è stato descritto alcune differenze genetiche ed epigenetiche uniche fra loro che possono renderle più dure differenziarsi ai giusti tipi delle cellule.

Tuttavia, entrambi i cellule staminali embrionali e iPSC umani abbia potenziale teoricamente uguale di fare qualunque tipo della cella nell'organismo se possiamo trovare i modi renderli di uguale qualità. Per di più, perché il iPSC umano è derivato dal globulo di un paziente con il nostro metodo, completamente oltrepassiamo la controversia di usando le celle eliminate dell'embrione umano per le terapie della cellula staminale.

Che impatto pensate la vostra ricerca avete?

  1. Crediamo che il problema di inefficienza della generazione non virale, iPSC umano utile essenzialmente sia risolto clinicamente se uno usa le celle mieloidi ed il nostro metodo stromal della co-cultura. Il nostro lavoro in corso egualmente recentemente ha rivelato che questi rapido-hanno riprogrammato i Cb-iPSC nonviral BMSC-innescati egualmente hanno cancellatura più rapida dei segni epigenetici di memoria ed hanno abilità molto più robuste di differenziazione rispetto all'altro iPSC umano fatto ad altri metodi.
  2. Le alte efficienze molto per la conversione delle celle mieloidi in iPSC umano possono ora aprire i punti misteriosi adi riprogrammare basato a fattore agli studi biologici più dettagliati. La biologia cellulare di questo trattamento per le cellule umane può ora essere esaminata più esattamente, poiché le popolazioni sincronizzate delle celle di conversione possono ora essere raccolte ai vari punti di tempo. Questi risultati possono anche aprire i nuovi viali della ricerca per determinare i fattori micro-ambientali che determinano riprogrammare efficiente in altri tipi erogatori delle cellule come le cellule epiteliali e le cellule ciliate.

Che pianificazioni avete per ulteriore ricerca su questo campo?

Uno dei messaggi netti più importanti dal nostro documento pubblicato era che il pluripotency indotto efficiente ha richiesto un'attivazione coordinata delle reti comuni del gene della cellula staminale che regolamentano il auto-rinnovo e la differenziazione in sia progenitori ematopoietici che cellule staminali embrionali.

Corrente stiamo cercando di imparare che che cosa ha attivato i globuli possono insegnarci circa lo stato pluripotent della cellula staminale. Non pensiamo che sia stato un incidente che i globuli sono stati convertiti così facilmente in iPSC umano confrontato alle cellule epiteliali nei nostri studi. Crediamo che ci sia una biologia molto importante ed interessante scoprire qui.

Le reti del gene che sono state espresse nelle celle mieloidi attivate e che hanno facilitato la conversione a iPSC egualmente sono comprese interessante nel trasformare le celle normali in uno stato cancerogeno in altri contesti. Quindi, siamo interessati nello studio del che cosa regolamenta il bilanciamento fra trasformare una cella adulta in un iPSC “normale„, o quando questo trattamento va storto, in una cella maligna.

Siamo egualmente entusiasta nel delucidamento esattamente come i segnali che stromal del midollo osseo abbiamo usato potevano più ulteriormente andare su di giri questo intero trattamento di trasformare una cella mieloide in una riga del iPSC. Per concludere, corrente stiamo studiando il potenziale di differenziazione dei questi iPSC umano sangue-derivato unico di fare le celle del cuore, le celle vascolari, le celle retiniche e le cellule cerebrali.

gradite formulare nuove osservazioni?

La capacità di convertire un sangue o una cellula epiteliale differenziato nuovamente dentro uno stato embrionale è niente rivoluzionario di a corto di. Questo fenomeno ha ampio impatto non solo per medicina a ricupero, ma anche per la comprensione futura della biologia di invecchiamento e di cancro.

Questo campo sta muovendosi ad un passo notevolmente veloce. Come tempo emozionante essere sia uno scienziato che un medico e testimoniare gli sviluppi notevoli in materia spiega letteralmente quasi ogni settimana nei giornali scientifici. La qualità della scienza che sta conducenda è molto alta ed impressionante di collaborazione.

Gli scienziati di vari interessi e campi stanno contribuendo. Quelli di noi che lavoriamo nel campo sono tutta la lettura ed imparare dai documenti di ciascuno e poi precipitare per riprodurre i risultati di ciascuno e per catturarlo alla fase seguente. Con ogni passo avanti scientifico nella biologia del iPSC, ho trovato che un altro scienziato da un altro gruppo prenderà rapidamente il bastone e poi pubblico l'avanzamento logico seguente in questo puzzle soltanto in parecchi mesi.

La rapida, pubblicazione di accesso aperto delle scoperte importanti di ciascuno ha facilitato questo trattamento dell'avanzamento. A mio parere, siamo tutti nel mezzo di un giro di motore scientifico notevole con un ampio ed impatto emozionante per medicina.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Il documento scritto pubblicato di Park ed altri (2012) può essere trovato a questo collegamento:

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0042838

Il sito Web del laboratorio di Zambidis:

http://www.hematopoiesis.org/Zambidis/Home.html

Per informazioni più generali sulle cellule staminali pluripotent incitate:

http://stemcells.nih.gov/info/basics/basics10.asp

Finanziamento di questa ricerca

Questo lavoro è stato supportato dalle concessioni dagli istituti della sanità nazionali e dal fondo di ricerca della cellula staminale di Maryland.

Circa Elias Zambidis, M.D., Ph.D.

GRANDE IMMAGINE di Elias ZambidisIl Dott. Elias Zambidis è un assistente universitario dell'oncologia e della pediatria alla scuola di medicina di Johns Hopkins.

Il Dott. Zambidis pratica l'oncologia pediatrica nel reparto dell'oncologia, centro completo del Cancro di Kimmel a Johns Hopkins ed è il ricercatore principale di un laboratorio nel programma della cellula staminale all'istituto di Johns Hopkins per assistenza tecnica delle cellule.

Il Dott. Zambidis utile il suo M.D./Ph.D. nel programma di formazione dello scienziato medico (M.S.T.P.) all'università di Rochester, Rochester, N.Y. Ha fatto la sua residenza della pediatria nel dipartimento della pediatria, dell'università di Washington, di St. Louis, del Missouri e delle sue amicizie ricerca/cliniche in ematologia/oncologia pediatriche all'ospedale di Johns Hopkins ed all'istituto nazionale contro il cancro al NIH.

La sua competenza clinica è in oncologia pediatrica che si specializza nelle malignità ematologiche, ematopoiesi inerente allo sviluppo, sangue e trapianto del midollo osseo (BMT) e biologia di cellula staminale e terapeutica.

Il Dott. Zambidis è interessato in biologia dello sviluppo delle cellule staminali ematopoietiche normali e maligne. Usa la manipolazione e la differenziazione genetiche sia delle cellule staminali pluripotent embrionali che adulte per studiare i meccanismi cellulari e molecolari di ematopoiesi umana.

Facendo uso delle cellule staminali embrionali umane (hESC) come pure delle cellule staminali pluripotent incitate (iPSC), sta esplorando se un hemangioblast umano (progenitore bipotential delle cellule staminali e (HSC) dell'endotelio ematopoietici) provoca l'intero sistema ematopoietico umano e se queste celle possono essere derivate ed ampliate per i disordini vascolari ed ematopoietici.

Il suo laboratorio sta studiando il ruolo di varie proteine e sta segnalando le molecole che sono estremamente importanti nell'orchestrare l'inizio di ematopoiesi embrionale umana. i progenitori hESC-derivati di sangue sono importanti nella comprensione delle origini inerenti allo sviluppo della leucemia pediatrica, ma anche per trapianto clinico di HSC.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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