Oxyphenbutazone pode matar a TB resistente aos medicamentos

Uma droga anti-inflamatório da fora-patente que custasse ao redor dois centavos para uma dose diária em países em vias de desenvolvimento foi encontrada por pesquisadores na faculdade médica de Weill Cornell para matar replicating e não-replicating a tuberculose resistente aos medicamentos no laboratório -- um repto que poucas drogas actualmente aprovadas da TB podem fazer, e a resistência àquelas está espalhando.

Seus resultados, publicados em linha pelo jornal PNAS, apontam a uma terapia nova potencial para os mais de 500.000 povos no mundo inteiro cuja a TB se tornou resistente aos tratamentos padrão da droga. Mas os pesquisadores preocupam-se que a droga eficaz, oxyphenbutazone, pode nunca ser testada em ensaios clínicos da TB.

O Dr. Carl Nathan e sua equipa de investigação de Weill Cornell encontrou o que chamam a capacidade “completamente surpreendente” do oxyphenbutazone para matar a TB resistente aos medicamentos após ter testado milhares de drogas aprovadas contra as bactérias. Este repurposing dos agentes já no mercado pode conduzir a um teste mais rápido para usos novos.

“Este agente pôde ajudar a salvar vidas se havia uma maneira da testar em pacientes da TB,” diz o Dr. Nathan. Oxyphenbutazone foi no mercado como uma droga patenteada para artrite-como a dor nos anos 50 adiantados, e perdido seu domínio da patente e do mercado nos anos 70.

“É hoje difícil para lançar estudos clínicos em uma medicamentação que seja tão antiquada nos Estados Unidos, isso é usado principalmente aqui na medicina veterinária para facilitar a dor,” diz o autor superior do estudo, Dr. Nathan, presidente do departamento da microbiologia e da imunologia, professor de R.A. Rees Pritchett da microbiologia, e director do programa de Abby e de Howard Milstein na biologia química da doença infecciosa em Weill Cornell. “Nenhuma empresa da droga pagará por ensaios clínicos se não esperam fazer um lucro no agente. E aquela seria a caixa para uma droga da fora-patente que os povos pudessem comprar sobre o contador para a dor na maioria do mundo.”

Adiciona que o oxyphenbutazone, o mais conhecido sob o nome da marca registrada de Tandearil, tem algumas toxicidades estabelecidas, “e não é uma droga que você deve tomar para dores e dores se uma alternativa mais segura está disponível.” Mas as toxicidades principais da droga parecem ser menos freqüentes do que os efeitos secundários principais dos regimes da droga que são usados actualmente para tratar a TB, diz.

Tratando a TB que esconde

A tuberculose de Mycobacterium é incomum entre as bactérias decausa que contamina naturalmente apenas seres humanos. Um terço da população de mundo são contaminadas com TB, mas as bactérias permanecem tipicamente dormentes em uma pessoa com um sistema imunitário saudável.

Todavia, a TB torna-se activa em bastante povos que é a causa de morte principal nos seres humanos de uma infecção bacteriana. É difícil tratar, e as bactérias podem tornar-se resistentes à terapia. O tratamento da TB em um paciente droga-sensível toma seis meses, usando uma combinação de agentes. Se a TB é sensível a estes agentes de primeira linha e a terapia está terminada com em plena força, a não-moeda falsa droga-se, até 95 por cento dos pacientes pode ser curada.

Contudo, se a TB de um paciente se torna resistente a estas drogas, a segundo-linha agentes é administrada cada dia por dois anos ou mais. “Este a segundo-linha drogas é frequentemente tóxica e cara, e não é prontamente - disponível nos países em vias de desenvolvimento, onde a maioria das infecções ocorrem,” o Dr. Nathan diz. A mortalidade em pacientes resistentes aos medicamentos da TB pode ser tão alta quanto 80 por cento.

Um tema importante em tratar a TB é que as bactérias enlatam “para esconder para fora” no corpo em um formulário não-replicating, mesmo quando um paciente da TB se está submetendo ao tratamento.

Para encontrar os agentes que poderiam atacar não-replicating a TB, a equipa de investigação do Dr. Nathan identificou primeiramente quatro circunstâncias que mantêm as bactérias nesse estado dentro do corpo humano: baixo oxigênio, acidez suave, uma gordura em vez do açúcar a comer e uma pequena quantidade do óxido nítrico da molécula natural da defesa.

A equipa de investigação replicated aquelas condições no tubo de ensaio e então testou metodicamente a eficácia dos milhares de agentes contra as bactérias. Após ter testado 5.600 drogas, os pesquisadores encontraram o oxyphenbutazone.

Os pesquisadores investigaram então no mecanismo por que o oxyphenbutazone mata a TB e encontrou que as circunstâncias que permitem que a bactéria permaneça dormente altere a droga ao ponto que começa reagir contra não-replicating e replicating a TB. “Quando isto acontece, a TB não pode defender-se e dados,” o Dr. Nathan diz.

Mas os pesquisadores eram incapazes de testar o oxyphenbutazone nos ratos, porque os animais metabolizam a droga a um formulário inactivo distante mais rapidamente do que seres humanos.

“Isto faz o teste da droga para o uso da TB nos seres humanos que desde que o FDA exige estudos pré-clínicos do teste animal para a segurança e a eficácia,” o Dr. problemático Nathan diz. “Contudo há uma reputação longa do uso relativamente seguro dos oxyphenbutazone nas centenas de milhares de pessoas sobre décadas.”

O Dr. Nathan e sua equipe está continuando sua pesquisa, testando centenas de milhares de compostos para sua acção contra a TB. Sua equipe tem encontrado já uma outra droga aprovada, nitazoxanide, para ser eficaz contra as bactérias, publicando seus resultados em 2009.

Nitazoxanide, uma droga com um registro excelente da segurança, está ainda na patente para o uso contra algumas infecções causadas por outros micróbios. As discussões foram guardaradas sobre o teste dele na TB, o Dr. Nathan diz, mas parou devido ao mesmo problema que o oxyphenbutazone. A droga é metabolizada tão rapidamente nos ratos que não pode ser testada contra a TB experimental nessa espécie.

Para o oxyphenbutazone e o nitazoxanide, o Dr. Nathan argumente que a exigência para o teste nos animais com TB experimental deve ser renunciada, porque estes agentes trabalham contra a TB no tubo de ensaio, já tem sido usada com segurança relativa nos povos e pôde endereçar uma necessidade urgente para o tratamento de uma doença contagioso com mortalidade alta e poucas outras opções do tratamento.