La désignation d'objectifs de la protéine RAD52 peut bloquer le procédé par lequel les cellules souche de leucémie se réparent

En dépit de la demande de règlement avec l'imatinib, un médicament couronné de succès qui vise la leucémie myéloïde chronique (CML), un type de cancer mortel, quelques patients peut continuer à être en danger pour la rechute parce qu'un groupe minuscule de cellules souche est résistant au traitement et peut même accumuler des aberrations génétiques complémentaires, éventuellement menant à la progression de la maladie et à la rechute. Ces cellules souche de leucémie sont pleines des erreurs génétiques, chargé avec les interruptions potentiellement mortelles dans l'ADN, et sont dans une condition d'auto-réglage continuel.

Maintenant, les scientifiques à l'École de Médecine de Temple University ont pu avoir figuré à l'extérieur une voie de renfermer cette activité de cellule souche et d'arrêter dans un corral le développement du cancer ultérieur. Dans une série d'expériences chez les souris avec le cancer et en cellules cancéreuses, ils ont prouvé qu'ils peuvent bloquer le procédé par lequel les cellules souche de leucémie se réparent en visant une protéine particulière, RAD52, que les cellules dépendent en circuit pour corriger des erreurs génétiques. Les découvertes peuvent mener à une stratégie neuve pour aider la résistance au médicament surmontée cette des charnières sur des cellules souche de cancer allées de travers.

Les chercheurs enregistrent le leur des découvertes 9 décembre en séance scientifique plénière à la cinquante-quatrième société américaine de la rencontre annuelle d'hématologie et l'exposition à Atlanta.

« Nous voudrions supprimer les cellules souche de leucémie et des patients de remède avec le CML, » a dit l'auteur Tomasz supérieur Skorski, DM, PhD, professeur de la microbiologie et de l'immunologie à l'École de Médecine de Temple University. « Nous avons tiré profit du fait que les cellules souche restantes de leucémie accumulent un bon nombre de lésions de l'ADN mortelles, mais elles ne meurent pas parce qu'elles peuvent les réparer très efficacement. Nous avons attaqué la voie de réparation de l'ADN d'une manière dont ne va pas nuire aux cellules normales, qui ont un mécanisme différent de réglage que des cellules de leucémie. »

Désignation d'objectifs de la protéine principale de réglage

Le tour, les chercheurs disent, mensonges dans « un pouvoir de destruction synthétique appelé de processus, » qui est défini comme combinaison génétique des mutations en deux gènes ou plus que cela mène à la mort cellulaire, alors qu'une mutation en aucun gène unique ne fait pas. Dans le pouvoir de destruction synthétique, les cellules cancéreuses peuvent accumuler des mutations stimulant leur accroissement, leur permettant d'éviter certains types de demandes de règlement anticancéreuses. Mais ces mêmes mutations génétiques peuvent les rendre vulnérables à un type différent de traitement.

Dans le CML, une enzyme ABL1 appelé entre dans la vitesse surmultipliée à cause d'une confusion chromosomique qui se produit en cellules souche de moelle osseuse qui sont responsables du rétablissement de tous les composants du sang. Les gènes ABL1 et BCR deviennent protégés par fusible et produisent une enzyme de l'hybride BCR-ABL1 qui est toujours envoyée. Cette protéine BCR-ABL1 trop active pilote la production excessive des globules blancs qui est le cachet du CML.

Le CML est également marqué par l'instabilité génomique, qui peut avoir comme conséquence les mutations qui font devenir le cancer résistant aux inhibiteurs de tyrosine-kinases appelés visés efficaces de médicament anticancéreux (TKIs), tels que l'imatinib (Gleevec), menant à la rechute de la maladie et peut-être à l'étape plus mortelle de souffle de la maladie. Un des types les plus courants de dégâts d'ADN est une « interruption de double-boucle, » qui nécessite de diviser les deux brins d'ADN complémentaires qui composent la double helice.

En cellules de CML, la protéine BCR-ABL1 a arrêté le circuit principal de réparation de l'ADN et les cellules de leucémie doivent compter sur une voie de sauvegarde pour le réglage. Expériences précédentes en cellules de moelle osseuse de souris manquant de RAD52, une protéine principale dans le système de sauvegarde, prouvé que son absence a abrogé le développement du CML, montrant que la réparation de l'ADN de CML a dépendu de RAD52.

La « première recherche par des chercheurs de tempe a constaté que la présence du gène RAD52 est un facteur clé pour le développement de la leucémie, » la première Kimberly expliquée Cramer auteur, PhD, un boursier post-doctoral dans le service de la microbiologie et immunologie à l'École de Médecine de la tempe. Les chercheurs ont tiré profit du fait que quand la protéine RAD52 est subie une mutation d'une certaine façon, elle peut plus ne gripper à l'ADN, qui est essentiel à fixer l'ADN brisé. Utilisant les mêmes cellules de moelle osseuse qui ont manqué de RAD52, ils re-ont exprimé ou RAD52 normal ou, d'une manière primordiale, l'un ou l'autre de deux a subi une mutation des formes de RAD52 pour voir ce qui se produirait quand RAD52 ne pourrait gripper à l'ADN plus.

Ils ont constaté que quand les protéines du mutant RAD52 ont été exprimées en présence de BCR-ABL1, il y avait plus d'interruptions de double-boucle formées, qui a été accompagné d'une diminution de la survie et de l'extension des cellules souche de leucémie. L'équipe a alors employé un « aptamer, » un peptide qui a imité l'endroit où la protéine RAD52 grippe à l'ADN, pour voir les effets de bloquer RAD52 de gripper à l'ADN. Les chercheurs ont constaté que quand l'aptamer a été ajouté aux cellules de moelle osseuse de BCR-ABL1-positive, RAD52 a été évité de gripper à l'ADN et la double-boucle excessive accumulée de cellules leucémiques de moelle osseuse se brise et est éventuellement morte. L'aptamer n'a exercé aucun effet sur les cellules normales.

Personnalisation des traitements

« Avec cette demande de règlement à disposition, nous espérons éventuellement produire d'un inhibiteur de petite molécule avec lequel nous pourrons viser des patients de leucémie basés sur leurs profils oncogènes, » M. Cramer avons dit.

M. Skorski a ajouté que de telles stratégies de profilage pourraient vraisemblablement être aussi bien étendues à d'autres cancers. « Nous avons commencé à employer des puces ADN pour regarder les profils d'expression des gènes de réparation de l'ADN dans d'autres cancers, et basé sur ces profils, prévus s'ils seraient sensibles « au pouvoir de destruction synthétique » déclenché par notre approche, » il a dit. « Nous voudrions personnaliser des demandes de règlement. »