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L'ottimizzazione della proteina RAD52 può bloccare il trattamento tramite cui le cellule staminali di leucemia si riparano

Malgrado il trattamento con imatinib, una riuscita droga che mira alla leucemia mieloide cronica (CML), un tipo micidiale di cancro, alcuni pazienti può continuare ad essere a rischio della ricaduta perché un gruppo minuscolo di cellule staminali è resistente al trattamento e può anche accumulare le aberrazioni genetiche supplementari, finalmente piombo alla progressione ed alla ricaduta di malattia. Queste cellule staminali di leucemia sono piene degli errori genetici, caricato con potenzialmente letale irrompe il DNA e sono in uno stato della auto-riparazione costante.

Ora, gli scienziati alla scuola di medicina di Temple University possono capire un modo rinchiudere questa attività della cellula staminale ed arrestare ulteriore sviluppo del cancro. In una serie degli esperimenti in mouse con cancro ed in cellule tumorali, hanno indicato che possono bloccare il trattamento tramite cui le cellule staminali di leucemia si riparano mirando ad una proteina particolare, RAD52, che le celle dipendono sopra per fissare gli errori genetici. I risultati possono piombo ad una nuova strategia per aiutare la farmacoresistenza sormontata quella cerniere sulle cellule staminali del cancro andate storto.

I ricercatori riferiscono il loro risultati 9 dicembre in una sessione scientifica plenaria alla cinquantaquattresima società americana della riunione annuale dell'ematologia e l'esposizione a Atlanta.

“Vorremmo sradicare le cellule staminali di leucemia e pazienti della maturazione con CML,„ ha detto l'autore Tomasz senior Skorski, il MD, il PhD, professore di microbiologia e dell'immunologia alla scuola di medicina di Temple University. “Abbiamo approfittato del fatto che le cellule staminali restanti di leucemia accumulano i lotti delle lesioni letali del DNA, ma non muoiono perché possono ripararle molto efficientemente. Abbiamo attaccato la via della riparazione del DNA in un modo che non sta andando nuocere alle celle normali, che hanno un meccanismo differente della riparazione che le celle di leucemia.„

Ottimizzazione della proteina chiave di riparazione

Il trucco, i ricercatori dicono, bugie in un trattamento chiamato “mortalità sintetica,„ che è definita come combinazione genetica di mutazioni in due o più geni che quello piombo alla morte delle cellule, mentre una mutazione in alcun singolo gene non fa. Nella mortalità sintetica, le cellule tumorali possono accumulare le mutazioni che promuovono la loro crescita, permettendo loro di schivare determinati tipi di trattamenti anticancro. Ma queste stesse mutazioni genetiche possono renderle vulnerabili ad un tipo differente di terapia.

In CML, un enzima chiamato ABL1 entra in overdrive a causa di una confusione cromosomica che si presenta in cellule staminali del midollo osseo che sono responsabili della generazione di tutte le componenti del sangue. I geni ABL1 e BCR sono fusi e producono un enzima dell'ibrido BCR-ABL1 che è acceso sempre. Questa proteina iperattiva BCR-ABL1 determina l'eccessiva produzione dei globuli bianchi che è l'marchio di garanzia di CML.

CML egualmente è tracciato da instabilità genomica, che può provocare le mutazioni che inducono il cancro a diventare resistente alle droghe anticancro mirate a potenti chiamate inibitori della chinasi della tirosina (TKIs), quale imatinib (Gleevec), piombo alla ricaduta di malattia e forse alla fase più micidiale di fischio della malattia. Uno dei tipi più comuni di danni del DNA è “una rottura del doppio filo,„ che comporta dividere entrambi i fili complementari di DNA che compongono la doppia elica.

In celle di CML, la proteina BCR-ABL1 ha interrotto il meccanismo di riparazione principale del DNA e le celle di leucemia devono contare su una via di riserva per la riparazione. Esperimenti precedenti in celle del midollo osseo dei mouse che mancano di RAD52, una proteina chiave nel backup, indicato che la sua assenza ha abrogato lo sviluppo di CML, provante che la riparazione del DNA di CML dipendeva da RAD52.

“La ricerca più iniziale dai ricercatori del tempio ha trovato che la presenza del gene RAD52 è un fattore chiave per lo sviluppo della leucemia,„ prima Kimberly spiegata Cramer autore, PhD, un collega postdottorale nel dipartimento di microbiologia e l'immunologia alla scuola di medicina del tempio. I ricercatori hanno approfittato del fatto che quando la proteina RAD52 è subita una mutazione in qualche modo, può più non legare a DNA, che è determinante per il fissatore del DNA tagliato. Facendo uso delle stesse celle del midollo osseo che mancavano di RAD52, ri-hanno espresso o RAD52 normale o, più d'importanza, l'uno o l'altro di due ha subito una mutazione i moduli di RAD52 per vedere che cosa sarebbe accaduto quando RAD52 non potrebbe legare a DNA più.

Hanno trovato che quando le proteine del mutante RAD52 sono state espresse in presenza di BCR-ABL1, c'erano più rotture del doppio filo formate, che è stato accompagnato da una diminuzione nella sopravvivenza e nell'espansione delle cellule staminali di leucemia. Il gruppo poi ha usato “un aptamer,„ un peptide che ha imitato l'area dove la proteina RAD52 lega a DNA, per vedere gli effetti del blocco del RAD52 dall'associazione a DNA. I ricercatori hanno trovato che quando il aptamer si è aggiunto alle celle del midollo osseo di BCR-ABL1-positive, RAD52 è stato impedito l'associazione al DNA e le celle leucemiche del midollo osseo hanno accumulato le eccessive rotture del doppio filo e finalmente sono morto. Il aptamer non ha avuto effetto sulle celle normali.

Personalizzazione delle terapie

“Con questo trattamento a disposizione, finalmente speriamo di generare un piccolo inibitore della molecola con cui potremo mirare ai pazienti di leucemia basati sui loro profili oncogeni,„ il Dott. Cramer abbiamo detto.

Il Dott. Skorski ha aggiunto che tali strategie di delineamento potrebbero probabilmente essere estendere ad altri cancri pure. “Abbiamo cominciato usare i microarrays per esaminare i profili di espressione dei geni della riparazione del DNA in altri cancri e basato su questi profili, preveduti se fossero sensibili “a mortalità sintetica„ avviata tramite il nostro approccio,„ ha detto. “Vorremmo personalizzare i trattamenti.„