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Visar a proteína RAD52 pode obstruir o processo por que as células estaminais da leucemia se reparam

Apesar do tratamento com imatinib, uma droga bem sucedida que vise a leucemia mielóide crônica (CML), um tipo mortal de cancro, alguns pacientes pode continuar a estar em risco de tem uma recaída porque uma associação minúscula das células estaminais é resistente ao tratamento e pode mesmo acumular aberrações genéticas adicionais, eventualmente conduzindo à progressão da doença e a ter uma recaída. Estas células estaminais da leucemia estão completas de erros genéticos, carregado com as rupturas potencial letais no ADN, e estão em um estado de auto-reparo constante.

Agora, os cientistas na Faculdade de Medicina de Temple University podem ter figurado para fora uma maneira de cercar mais esta revelação do cancro da actividade e do conluio da célula estaminal. Em uma série de experiências nos ratos com cancro e nas células cancerosas, mostraram que podem obstruir o processo por que as células estaminais da leucemia se reparam visando uma proteína particular, RAD52, que as pilhas dependem sobre para fixar erros genéticos. Os resultados podem conduzir a uma estratégia nova para ajudar a resistência de droga superada essa as dobradiças nas células estaminais do cancro idas awry.

Os pesquisadores relatam seu resultados o 9 de dezembro em uma sessão científica plenária na 54th sociedade americana da reunião anual da hematologia e exposição em Atlanta.

“Nós gostaríamos de erradicar as células estaminais da leucemia e pacientes da cura com CML,” disse autor Tomasz superior Skorski, DM, PhD, professor da microbiologia e da imunologia na Faculdade de Medicina de Temple University. “Nós aproveitamo-nos do facto de que as células estaminais restantes da leucemia acumulam lotes de lesões letais do ADN, mas não morrem porque podem as reparar muito eficientemente. Nós atacamos o caminho do reparo do ADN em uma maneira que não fosse prejudicar as pilhas normais, que têm um mecanismo diferente do reparo do que pilhas da leucemia.”

Visando a proteína chave do reparo

O truque, os pesquisadores dizem, mentiras em um processo chamado “mortalidade sintética,” que é definida como uma combinação genética de mutações em dois ou mais genes que isso conduz à morte celular, visto que uma mutação em nenhum único gene não faz. Na mortalidade sintética, as células cancerosas podem acumular as mutações que promovem seu crescimento, permitindo as de evitar determinados tipos de tratamentos anticancerosos. Mas estas mesmas mutações genéticas podem fazê-los vulneráveis a um tipo diferente de terapia.

Em CML, uma enzima chamada ABL1 entra na ultrapassagem devido a uma confusão cromossomática que ocorre nas células estaminais da medula que são responsáveis para a geração de todos os componentes do sangue. Os genes ABL1 e BCR tornam-se fundidos e produzem-se uma enzima do híbrido BCR-ABL1 que seja girada sempre sobre. Esta proteína BCR-ABL1 overactive conduz a produção excessiva dos glóbulos brancos que é a indicação de CML.

CML é marcado igualmente pela instabilidade genomic, que pode conduzir às mutações que fazem com que o cancro se torne resistente às drogas anticancerosas visadas poderosos chamadas inibidores da quinase da tirosina (TKIs), tais como o imatinib (Gleevec), conduzindo à doença têm uma recaída e talvez à fase mais mortal da explosão da doença. Um dos tipos os mais comuns de dano do ADN é da “uma ruptura dobro-costa,” que envolve separar ambas as costas complementares do ADN que compo a hélice dobro.

Em pilhas de CML, a proteína BCR-ABL1 fechou o sistema principal do reparo do ADN e as pilhas da leucemia têm que confiar em um caminho alternativo para o reparo. Experiências precedentes nas pilhas da medula dos ratos que faltam RAD52, uma proteína chave no sistema alternativo, mostrado que sua ausência revogou a revelação de CML, mostrando que o reparo do ADN de CML dependeu de RAD52.

“Uma pesquisa mais adiantada por investigador do templo encontrou que a presença do gene RAD52 é um factor chave para a revelação da leucemia,” primeira Kimberly explicada Cramer autor, PhD, um companheiro pos-doctoral no departamento da microbiologia e imunologia na Faculdade de Medicina do templo. Os pesquisadores aproveitaram-se do facto de que quando a proteína RAD52 é transformada de uma certa maneira, pode já não ligar ao ADN, que é crucial a fixar o ADN quebrado. Usando as mesmas pilhas da medula que faltaram RAD52, re-expressou ou RAD52 normal ou, mais importante, qualquer um de dois transformou formulários de RAD52 para ver o que aconteceria quando RAD52 não poderia ligar ao ADN anymore.

Encontraram que quando as proteínas do mutante RAD52 foram expressadas na presença de BCR-ABL1, havia mais rupturas da dobro-costa formadas, que foi acompanhado de uma diminuição na sobrevivência e na expansão de células estaminais da leucemia. A equipe usou então um “aptamer,” um peptide que imitasse a área onde a proteína RAD52 liga ao ADN, para ver os efeitos de obstruir RAD52 da ligação ao ADN. Os investigador encontraram que quando o aptamer foi adicionado às pilhas da medula de BCR-ABL1-positive, RAD52 estêve impedido da ligação ao ADN e as pilhas leucêmicas da medula acumularam rupturas excessivas da dobro-costa e morreram eventualmente. O aptamer não teve nenhum efeito em pilhas normais.

Personalizando terapias

“Com este tratamento à disposição, nós esperamos eventualmente gerar um inibidor pequeno da molécula com que nós poderemos visar os pacientes da leucemia baseados em seus perfis oncogenic,” Dr. Cramer dissemos.

O Dr. Skorski adicionou que tais estratégias de perfilamento poderiam provavelmente ser estendidas a outros cancros também. “Nós começamos usar microarrays para olhar os perfis da expressão dos genes do reparo do ADN em outros cancros, e baseado nestes perfis, previstos se seriam sensíveis “à mortalidade sintética” provocada por nossa aproximação,” disse. “Nós gostaríamos de personalizar tratamentos.”