El alcance de la proteína RAD52 puede cegar el proceso por el cual las células madres de la leucemia se reparan

A pesar del tratamiento con el imatinib, una droga acertada que apunta leucemia mieloide crónica (CML), un tipo mortal de cáncer, algunos pacientes puede continuar estar en riesgo de recaída porque un centro común minúsculo de células madres es resistente al tratamiento y puede incluso acumular aberraciones genéticas adicionales, eventual llevando a la progresión y a la recaída de la enfermedad. Estas células madres de la leucemia son completas de desvíos genéticos, cargado con los interruptores potencialmente mortíferos en la DNA, y están en un estado de la uno mismo-reparación constante.

Ahora, los científicos en la Facultad de Medicina de Temple University pudieron haber imaginado una manera de acorralar esta actividad de la célula madre y de impedir el revelado adicional del cáncer. En una serie de experimentos en ratones con el cáncer y en células cancerosas, han mostrado que pueden cegar el proceso por el cual las células madres de la leucemia se reparan apuntando una proteína determinada, RAD52, que las células dependen conectado para reparar errores genéticos. Las conclusión pueden llevar a una nueva estrategia para ayudar a la resistencia a los medicamentos vencida esa las charnelas en las células madres del cáncer idas mal.

Los investigadores denuncian su las conclusión 9 de diciembre en una sesión científica plenaria en la 54.a sociedad americana de la reunión anual de la hematología y la exposición en Atlanta.

“Quisiéramos suprimir a las células madres de la leucemia y los pacientes de la vulcanización con CML,” dijo autor a Tomás mayor Skorski, Doctor en Medicina, doctorado, profesor de la microbiología y de la inmunología en la Facultad de Medicina de Temple University. “Nos aprovechamos del hecho de que las células madres restantes de la leucemia acumulan los lotes de lesiones mortíferas de la DNA, pero no mueren porque pueden repararlas muy eficientemente. Atacamos el camino de la reparación de la DNA de una manera que no va a dañar las células normales, que tienen un diverso mecanismo de la reparación que las células de la leucemia.”

Alcance de la proteína dominante de la reparación

El truco, los investigadores dicen, mentiras en un proceso llamado “mortalidad sintetizada,” que se define como combinación genética de mutaciones en dos o más genes que eso lleva a la muerte celular, mientras que no lo hace una mutación en ningún único gen. En mortalidad sintetizada, las células cancerosas pueden acumular las mutaciones que fomentan su incremento, permitiéndoles evadir ciertos tipos de tratamientos anticáncer. Pero estas mismas mutaciones genéticas pueden hacerlos vulnerable a un tipo diferente de terapia.

En CML, una enzima llamada ABL1 entra la sobremarcha debido a una confusión cromosómica que ocurra en las células madres de la médula que son responsables de la generación de todos los componentes de la sangre. Los genes ABL1 y BCR se funden y producen una enzima del híbrido BCR-ABL1 se gire que siempre. Esta proteína activa BCR-ABL1 impulsa la producción excesiva de glóbulos blancos que es el sello de CML.

CML también es marcado por la inestabilidad genomic, que puede dar lugar a las mutaciones que hacen el cáncer llegar a ser resistente a las drogas anticáncer apuntadas potentes llamadas los inhibidores de la cinasa de la tirosina (TKIs), tales como imatinib (Gleevec), llevando a la recaída de la enfermedad y quizás al escenario más mortal del chorro de la enfermedad. Uno de los tipos mas comunes de daño de la DNA es un “interruptor del doble-cabo,” que exige el separar de ambos cabos complementarios de la DNA que componen el doble hélice.

En células de CML, la proteína BCR-ABL1 cerró el sistema principal de la reparación de la DNA y las células de la leucemia tienen que confiar en un camino de reserva para la reparación. Experimentos anteriores en las células de la médula de los ratones que faltan RAD52, una proteína dominante en el sistema de reserva, mostrado que su ausencia abrogó el revelado de CML, probando que la reparación de la DNA de CML dependió de RAD52.

La “investigación anterior de los investigadores del templo encontró que la presencia del gen RAD52 es factor clave para el revelado de la leucemia,” a primera Kimberly explicada Cramer autor, doctorado, becario postdoctoral en el departamento de la microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina del templo. Los investigadores se aprovecharon del hecho de que cuando la proteína RAD52 se transforma de cierta manera, puede atar no más a la DNA, que es crucial a reparar la DNA rota. Usando las mismas células de la médula que faltaron RAD52, él re-expresó o RAD52 normal o, más importantemente, cualquiera de dos transformó formas de RAD52 para ver qué suceso cuando RAD52 no podría atar a la DNA más.

Encontraron que cuando las proteínas del mutante RAD52 fueron expresadas en presencia de BCR-ABL1, había más interruptores del doble-cabo formados, que fue acompañado por una disminución de la supervivencia y de la extensión de las células madres de la leucemia. Las personas entonces utilizaron un “aptamer,” un péptido que imitó el área donde la proteína RAD52 ata a la DNA, para ver los efectos de cegar RAD52 de atar a la DNA. Los investigadores encontraron que cuando el aptamer fue agregado a las células de la médula de BCR-ABL1-positive, RAD52 fue prevenido de atar a la DNA y las células leucémicas de la médula acumularon interruptores excesivos del doble-cabo y murieron eventual. El aptamer no tenía ningún efecto sobre las células normales.

Personalización de terapias

“Con este tratamiento a disposición, esperamos eventual generar un pequeño inhibidor de la molécula con el cual poder apuntar a los pacientes de la leucemia basados en sus perfiles oncogénicos,” el Dr. Cramer dijimos.

El Dr. Skorski agregó que tales estrategias de perfilado se podrían ampliar probablemente a otros cánceres también. “Hemos comenzado a utilizar microarrays para observar los perfiles de la expresión de los genes de la reparación de la DNA en otros cánceres, y basado en estos perfiles, previstos si serían sensibles “a la mortalidad sintetizada” accionada por nuestra aproximación,” él dijo. “Quisiéramos personalizar tratamientos.”