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Mécanisme de Biguanide découvert

Les chercheurs ont découvert un mécanisme nouveau par lequel les biguanides exercent leur effet glucose-abaissant, potentiellement conduisant aux approches thérapeutiques neuves à la demande de règlement du diabète et de la résistance à l'insuline.

« Nous avons prouvé qu'elle est par une élévation dans l'ampère intracellulaire [monophosphate d'adénosine] que cette metformine abroge considérablement l'activation de l'adényl cyclase par le glucagon. Ceci a comme conséquence une réduction de la phosphorylation des substrats principaux pour mettre à jour la sortie hépatique de glucose, » état Morris Birnbaum (Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Etats-Unis) et collègues.

Quelques experts ont précédemment cru que la metformine réduit la synthèse de glucose par l'activation de la protéine kinase Ampère-activée (AMPK), mais ceci a été récent contesté par des études prouvant que les souris sans AMPK répondent toujours à la metformine, expliquent les auteurs.

Dans les hépatocytes primaires de souris, l'équipe a constaté que l'exposition de 24 heures au phenformin aux concentrations du µM 10 ou aux augmentations glucagon-stimulées sensiblement réduites plus grandes de la répétition ampère (camp) nivelle. De même, l'exposition à la metformine au µM 125 a également empêché l'accumulation de camp.

L'exposition à chacun des médicaments a également eu comme conséquence les augmentations significatives dans les niveaux intracellulaires de l'ampère.

L'équipe explique que dans des circonstances habituelles, la liaison du glucagon à son récepteur sur des membranes de hépatocyte active l'adényl cyclase d'enzymes, qui stimule la synthèse de la répétition ampère (camp) de l'adénosine triphosphate (ATP) et l'activité de la protéine kinase. L'activité de protéine kinase (PKA) a comme conséquence la phosphorylation des objectifs de protéine, qui fonctionnent alors ensemble pour augmenter la sortie hépatique de glucose.

Cependant, car la metformine et le phenformin ont bloqué la production glucagon-induite de camp aux concentrations qui ont bien marqué avec leurs effets aux niveaux d'ampère, les auteurs ont vérifié si l'ampère pourrait directement empêcher l'adényl cyclase.

Comme signalé dans la nature, l'ampère inhibé glucagon-a stimulé l'activité d'adényl cyclase quand l'ATP était présent au µM 160 (états particuliers d'analyse) ainsi qu'à la concentration plus physiologique en ATP de 1,28 millimètres.

En outre, chez les souris injectées avec de la metformine, les augmentations glucagon-dépendantes du camp hépatique étaient réduites, de même que PKA et la phosphorylation des substrats de PKA, expliquant in vivo le blocus de cette voie par les biguanides, dit l'équipe.

La « compréhension du mécanisme par lequel la metformine de médicament réduit le glucose hépatique est de l'importance considérable, » écrivent Birnbaum et autres.

Les découvertes proposent que l'adényl cyclase pourrait représenter un objectif nouvel pour le développement des demandes de règlement pour la résistance à l'insuline et le diabète de type 2, elles concluent.

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Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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