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Meccanismo di Biguanide scoperto

I ricercatori hanno scoperto un meccanismo novello da cui i biguanides esercitano il loro effetto d'abbassamento, potenzialmente principale ai nuovi approcci terapeutici al trattamento del diabete e dell'insulino-resistenza.

“Abbiamo indicato che è con un'elevazione nell'ampère intracellulare [monofosfato di adenosina] che quella metformina abroga sostanzialmente l'attivazione di ciclasi dell'adenilato da glucagone. Ciò provoca una riduzione della fosforilazione dei substrati chiave per il mantenimento dell'output epatico del glucosio,„ rapporto Morris Birnbaum (università della Pennsylvania, Filadelfia, U.S.A.) e colleghi.

Alcuni esperti precedentemente hanno creduto che la metformina diminuisse la sintesi del glucosio con l'attivazione della chinasi proteica Ampère-attivata (AMPK), ma questa recentemente è stata sfidata dagli studi che indicano che i mouse senza AMPK ancora rispondono a metformina, spiega gli autori.

Negli epatociti primari del mouse, il gruppo ha trovato che l'esposizione di 24 ore al phenformin alle concentrazioni di µM 10 o ai maggiori aumenti glucagone-stimolati significativamente diminuiti nell'ampère ciclico (campo) livella. Similmente, l'esposizione a metformina a µM 125 egualmente ha inibito la capitalizzazione del campo.

L'esposizione a ciascuna delle droghe egualmente ha provocato gli importante crescite nei livelli intracellulari di ampère.

Il gruppo spiega che in circostanze usuali, il legame del glucagone al suo ricevitore sulle membrane dell'epatocita attiva la ciclasi dell'adenilato degli enzimi, che stimola la sintesi dell'ampère ciclico (campo) dall'adenosintrifosfato (ATP) e dell'attività della chinasi proteica. L'attività della chinasi proteica (PKA) provoca la fosforilazione degli obiettivi della proteina, che poi funzionano insieme per aumentare l'output epatico del glucosio.

Tuttavia, poichè la metformina e il phenformin hanno bloccato dalla la produzione indotta da glucagone del campo alle concentrazioni che hanno correlato bene con i loro effetti sui livelli di ampère, gli autori hanno provato se l'ampère potrebbe direttamente inibire la ciclasi dell'adenilato.

Come riportato nella natura, l'ampère inibito glucagone-ha stimolato l'attività di ciclasi dell'adenilato quando il trifosfato di adenosina era presente 160 a µM (stati tipici di analisi) come pure alla concentrazione più fisiologica nel trifosfato di adenosina di 1,28 millimetri.

Ancora, in mouse iniettati con metformina, gli aumenti glucagone-dipendenti nel campo epatico sono stati diminuiti, come era PKA e la fosforilazione dei substrati di PKA, dimostrante in vivo il blocco di questa via dai biguanides, dice il gruppo.

“Capire il meccanismo da cui la metformina della droga diminuisce il glucosio epatico è di considerevole importanza,„ scrive Birnbaum et al.

I risultati suggeriscono che la ciclasi dell'adenilato potrebbe rappresentare un obiettivo novello per lo sviluppo dei trattamenti per insulino-resistenza e diabete di tipo 2, essi concludono.

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Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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