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Mecanismo de Biguanide descoberto

Os pesquisadores descobriram um mecanismo novo por que os biguanides exercem seu efeito deredução, potencial principal às aproximações terapêuticas novas ao tratamento do diabetes e da resistência à insulina.

“Nós mostramos que é com uma elevação no ampère intracelular [monophosphate de adenosina] que esse metformin revoga substancialmente a activação do cyclase do adenilato pelo glucagon. Isto conduz a uma redução na fosforilação das carcaças chaves para manter a saída hepática da glicose,” relatório Morris Birnbaum (Universidade da Pensilvânia, Philadelphfia, EUA) e colegas.

Alguns peritos acreditaram previamente que o metformin reduz a síntese da glicose com a activação da quinase de proteína Ampère-ativada (AMPK), mas este tem sido desafiado recentemente pelos estudos que mostram que os ratos sem AMPK ainda respondem ao metformin, explica os autores.

Em hepatocytes preliminares do rato, a equipe encontrou que a exposição de 24 horas ao phenformin em concentrações do µM 10 ou em maiores aumentos glucagon-estimulados significativamente reduzidos no ampère cíclico (acampamento) nivela. Similarmente, a exposição ao metformin no µM 125 igualmente inibiu a acumulação do acampamento.

A exposição a cada um das drogas igualmente conduziu aos aumentos significativos em níveis intracelulares de ampère.

A equipe explica que sob circunstâncias usuais, o emperramento do glucagon a seu receptor nas membranas do hepatocyte activa o cyclase do adenilato da enzima, que estimula a síntese do ampère cíclico (acampamento) do triphosphate de adenosina (ATP) e da actividade da quinase de proteína. A actividade da quinase de proteína (PKA) conduz à fosforilação dos alvos da proteína, que trabalham então junto para aumentar a saída hepática da glicose.

Contudo, como o metformin e o phenformin obstruíram glucagon-induziu a produção do acampamento nas concentrações que correlacionaram bem com seus efeitos em níveis do ampère, autores testados se o ampère poderia directamente inibir o cyclase do adenilato.

Como relatado na natureza, o ampère inibido glucagon-estimulou a actividade do cyclase do adenilato quando o ATP estou presente no µM 160 (condições típicas do ensaio) assim como na concentração mais fisiológico do ATP de 1,28 milímetros.

Além disso, nos ratos injetados com metformin, os aumentos glucagon-dependentes no acampamento hepática foram reduzidos, como era PKA e a fosforilação de carcaças de PKA, demonstrando in vivo o bloqueio deste caminho pelos biguanides, diz a equipe.

“Compreender o mecanismo por que o metformin da droga reduz a glicose hepática é da importância considerável,” escreve Birnbaum e outros.

Os resultados sugerem que o cyclase do adenilato possa representar um alvo novo para a revelação dos tratamentos para a resistência à insulina e o dactilografar - o diabetes 2, concluem.

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Sally Robertson

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Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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