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l'activation p53 supprime l'expression malique d'enzymes et mène à la sénescence en cellules précancéreuses

Il est peut-être impossible d'exagérer l'importance du gène suppresseur de tumeur p53. C'est le plus souvent le gène muté unique dans des tumeurs humaines. p53 maintient les cellules précancéreuses dans la vérification en faisant devenir des cellules, notamment, sénescentes - vieillissant au niveau cellulaire. La perte de p53 fait ignorer des cellules les signes cellulaires qui inciteraient normalement le mutant ou les cellules endommagées à mourir en ou cesser s'élevant.

En bref, la voie p53 est un objectif évident et attrayant pour des révélateurs de médicament. Mais cette stratégie a difficile jusqu'ici prouvé, pendant que la plupart des protéines p53 de réglementation fonctionnent par l'intermédiaire des interactions protéine-protéine, qui conduisent aux objectifs faibles de médicament, par opposition à ceux basés sur des enzymes.

Maintenant, une équipe de recherche de l'École de Médecine de Perelman, Université de Pennsylvanie, a recensé une classe des gènes cibles p53 et molécules de réglementation qui représentent des candidats thérapeutiques plus prometteurs.

Comme Xiaolu Yang, le PhD, le professeur de la biologie de cancer et le chercheur dans l'institut de cancérologie de famille d'Abramson de Penn, et son équipe décrivent dans une publication en ligne anticipée de nature, p53 participe à un circuit de contrôle par retour de l'information moléculaire avec des enzymes maliques, prouvant de ce fait que l'activité p53 est également impliquée dans le métabolisme de réglementation. (Le rôle recensé par laboratoire de Yang p53 dans le métabolisme du glucose dans le passé.)

Les découvertes neuves, Yang indique, propose que p53 agisse en tant que détecteur moléculaire de tension métabolique et explique comment la tension métabolique peut mener à la sénescence en cellules.

« Nous avons découvert un mécanisme de régulation important pour p53 ainsi qu'un mécanisme effecteur pour p53, » Yang indique.

De manière significative, les découvertes recensent également les enzymes maliques comme roman et les objectifs pharmaceutiques potentiellement utiles pour le traitement anticancéreux, aussi bien que possible médiateurs du processus de vieillissement normal - bien que ni l'une ni l'autre de possibilité n'a été adressée réellement dans l'étude actuelle.

Pendant que les cellules deviennent endommagées et précancéreuses, la protéine p53 empêche ces cellules de continuer vers des tumeurs étant en entraînant les cellules au senesce. Les caractères indicateurs métaboliques règlent également la sénescence, mais les relais moléculaires accouplant ces deux procédés -- sénescence et métabolisme -- resté inconnu.

Yang et son équipe, y compris des boursiers post-doctoraux Peng Jiang, PhD, et Wenjing du, PhD, ont décidé de vérifier si une paire des enzymes, de l'enzyme malique 1 et de l'enzyme malique 2 (ME1 et ME2), pourrait être impliquée. Les enzymes maliques réutilisent le malate - une molécule intermédiaire - de nouveau dans un produit final de glycolyse - pyruvate - enregistrer l'énergie dans le procédé. Les enzymes maliques sont importantes pour régler le flux métabolique sur les exigences des cellules de prolifération de procès à l'énergie et à la biosynthèse. Ainsi, ces deux enzymes sont adaptées à l'énergie et à la condition proliférative de la cellule.

L'équipe de Yang a constaté que p53 empêche l'expression malique d'enzymes, tels que la perte de p53 fait augmenter l'abondance malique d'enzymes. Réciproquement, les enzymes maliques maintiennent p53 dans la vérification ; la perte d'enzymes maliques construit l'activation p53 et induit la sénescence par l'intermédiaire du downregulation d'un inhibiteur p53 (Mdm2) ou de la production des radicaux de l'oxygène. L'Overexpression des enzymes maliques empêche la sénescence.

Le résultat, Yang explique, est une « boucle de réaction » dans quelle activation de p53 supprime l'expression malique d'enzymes, réduisant les taux d'enzymes maliques et promeut p53 upregulating, menant à la sénescence. D'autre part, la régulation positive des enzymes maliques empêche p53. l'inhibition p53 débloque l'adhérence de la protéine sur l'expression malique d'enzymes, permettant aux taux d'enzymes maliques de monter.

« C'est un circuit, » il dit. « Circulant cette boucle, vous obtenez l'activation assez robuste. »

Ces mêmes résultats ont joué à l'extérieur dans des modèles animaux décrits dans l'étude de nature. Perte grammage réduit de la tumeur de ME1 ou de ME2, même avec des cellules tumorales de p53-null, qui propose un complémentaire, fonctionnement de p53-independent des enzymes maliques. Et, l'overexpression des enzymes maliques a mené à des tumeurs plus considérables.

Selon Yang, l'étude cheville les enzymes maliques en tant que lecteurs moléculaires joignant la sénescence et la condition métabolique. Ces enzymes pourraient potentiellement servir d'objectifs de médicament anticancéreux, il dit. Mais également important, ils peuvent également jouer un rôle dans le procédé normal du vieillissement cellulaire.

La « sénescence vieillit au niveau cellulaire, » dit Yang, qui note que la recherche considérable a expliqué une corrélation entre la restriction calorique et la durée de vie. « Nous avons pu avoir recensé un bon point de départ pour comprendre comment le vieillissement fonctionne. »

Source:

University of Pennsylvania