l'attivazione p53 sopprime l'espressione malica degli enzimi e piombo alla senescenza in celle precancerose

È forse impossible da esagerare l'importanza del gene soppressore p53 del tumore. È il singolo il più delle volte gene mutato in tumori umani. p53 tiene le celle precancerose nell'assegno inducendo le celle, tra l'altro, a diventare senescenti - invecchiamento al livello cellulare. La perdita di p53 induce le celle a trascurare i segnali cellulari che inciterebbero normalmente il mutante o le cellule danneggiate a morire o smettere crescere.

In breve, la via p53 è un obiettivo ovvio ed attraente per i rivelatori della droga. Ma quella strategia finora ha provato difficile, mentre la maggior parte delle proteine regolarici p53 funzionano via le interazioni della proteina-proteina, che portano agli obiettivi difficili della droga, rispetto ad un basati sugli enzimi.

Ora, un gruppo dei ricercatori dalla scuola di medicina di Perelman, università della Pennsylvania, ha identificato la classe A di geni dell'obiettivo p53 e molecole regolarici che rappresentano più candidati terapeutici di promessa.

Come Xiaolu Yang, il PhD, professore di biologia del Cancro ed il ricercatore nell'istituto di ricerca sul cancro della famiglia del Abramson di Penn e nel suo gruppo descrivono in una pubblicazione online di avanzamento della natura, p53 partecipa ad un circuito di feedback molecolare con gli enzimi malici, quindi indicanti che l'attività p53 egualmente è compresa nel metabolismo di regolamentazione. (Il ruolo identificato laboratorio di Yang p53 nel metabolismo del glucosio nel passato.)

I nuovi risultati, Yang dice, suggeriscono che p53 funga da sensore molecolare dello sforzo metabolico e spieghi come lo sforzo metabolico può piombo alla senescenza in celle.

“Abbiamo scoperto un meccanismo regolatore importante per p53 come pure un meccanismo dell'effettore per p53,„ Yang dice.

Significativamente, i risultati egualmente identificano gli enzimi malici come romanzo e gli obiettivi farmaceutici potenzialmente utili per la terapia anticancro, il meglio possibile mediatori del trattamento normale di invecchiamento - sebbene nessuno dei due possibilità realmente sia stata indirizzata nello studio corrente.

Mentre le celle diventano nocive e precancerose, la proteina p53 impedisce a quelle celle di continuare verso i tumori diventanti causando le celle al senesce. Le indicazioni metaboliche egualmente regolamentano la senescenza, ma i relè molecolari che coppia quei due trattamenti -- senescenza e metabolismo -- rimanente sconosciuto.

Yang ed il suo gruppo, compreso i colleghi postdottorali Peng Jiang, PhD e Wenjing Du, PhD, hanno deciso di provare se un paio degli enzimi, dell'enzima malico 1 e dell'enzima malico 2 (ME1 e ME2), potesse essere implicato. Gli enzimi malici riciclano il malato - una molecola intermedia - nuovamente dentro un prodotto finito di glicolisi - piruvato - memorizzare l'energia nel trattamento. Gli enzimi malici sono importanti per registrare il cambiamento continuo metabolico alle domande delle cellule di proliferazione del vestito per ottenere l'energia e la biosintesi. Quindi, questi due enzimi sono adattati all'energia ed allo stato proliferativo della cella.

Il gruppo di Yang ha trovato che p53 inibisce l'espressione malica degli enzimi, tali che la perdita di p53 induce l'abbondanza malica degli enzimi ad aumentare. Per contro, gli enzimi malici tengono p53 nell'assegno; la perdita di enzimi malici si arrampica l'attivazione p53 ed induce la senescenza via il downregulation p53 di un inibitore (Mdm2) o la produzione dei radicali dell'ossigeno. La sovraespressione degli enzimi malici inibisce la senescenza.

Il risultato, Yang spiega, è “un ciclo di reazione„ in quale attivazione di p53 sopprime l'espressione malica degli enzimi, diminuendo i livelli malici degli enzimi ed avanza p53 upregulating, piombo alla senescenza. D'altra parte, il upregulation degli enzimi malici inibisce p53. l'inibizione p53 allenta la pinsa della proteina sull'espressione malica degli enzimi, permettendo che i livelli malici degli enzimi aumentino.

“Questo è un circuito,„ dice. “Girando intorno a questo ciclo, ottenete l'attivazione abbastanza robusta.„

Questi stessi risultati hanno giocato fuori nei modelli animali descritti nello studio di natura. La perdita di ME1 o di ME2 ha diminuito il peso del tumore, anche con le celle del tumore di p53-null, che suggerisce un supplementare, funzione di p53-independent degli enzimi malici. E, la sovraespressione degli enzimi malici piombo ai tumori più sostanziali.

Secondo Yang, lo studio fissa gli enzimi malici come giocatori molecolari che collegano la senescenza e lo stato metabolico. Quegli enzimi potrebbero potenzialmente servire da obiettivi anticancro della droga, dice. Ma ugualmente importante, possono anche svolgere un ruolo nel trattamento normale di invecchiamento cellulare.

“La senescenza sta invecchiando al livello cellulare,„ dice Yang, che nota che la considerevole ricerca ha dimostrato una correlazione fra la restrizione e la durata della vita caloriche. “Possiamo identificare un buon punto di partenza per capire come invecchiare funziona.„

Source:

University of Pennsylvania