a activação p53 suprime a expressão malic da enzima e condu-la ao senescence em pilhas pre-cancerígenos

É talvez impossível exagerar a importância do gene de supressor p53 do tumor. É o único mais frequentemente gene transformado em tumores humanos. p53 mantem pilhas pre-cancerígenos na verificação fazendo com que as pilhas, entre outras coisas, tornem-se senescent - envelhecimento a nível celular. A perda de p53 faz com que as pilhas ignorem os sinais celulares que fariam normalmente o mutante ou pilhas danificadas morrer ou parar de crescer.

Em curto, o caminho p53 é um alvo óbvio e atractivo para reveladores da droga. Mas essa estratégia tem provado até agora difícil, enquanto a maioria de proteínas p53 reguladoras se operam através das interacções da proteína-proteína, que fazem para alvos deficientes da droga, ao contrário de uns baseados em enzimas.

Agora, uma equipe dos pesquisadores da Faculdade de Medicina de Perelman, Universidade da Pensilvânia, identificou uma classe de genes do alvo p53 e as moléculas reguladoras que representam uns candidatos terapêuticos mais prometedores.

Como Xiaolu Yang, o PhD, o professor da biologia do cancro e o investigador no instituto de investigação do cancro da família do Abramson de Penn, e na sua equipe descrevem em uma publicação em linha avançada da natureza, p53 participam em um circuito de feedback molecular com as enzimas malic, mostrando desse modo que a actividade p53 está envolvida igualmente no metabolismo de regulamento. (O papel identificado laboratório de Yang p53 no metabolismo da glicose no passado.)

Os resultados novos, Yang diz, sugere que p53 actue como um sensor molecular do esforço metabólico e explique como o esforço metabólico pode conduzir ao senescence nas pilhas.

“Nós descobrimos um mecanismo regulador importante para p53 assim como um mecanismo do effector para p53,” Yang diz.

Significativamente, os resultados igualmente identificam enzimas malic como alvos farmacêuticos novos e potencialmente úteis para a terapia anticancerosa, o melhor possível mediadores do processo normal do envelhecimento - embora nenhuma possibilidade foi endereçada realmente no estudo actual.

Enquanto as pilhas se tornam danificadas e precancerous, a proteína p53 impede que aquelas pilhas continuem para tumores tornando-se causando as pilhas ao senesce. As sugestões metabólicas igualmente regulam o senescence, mas os relés moleculars que acoplam aqueles dois processos -- senescence e metabolismo -- restante desconhecido.

Yang e sua equipe, incluindo companheiros pos-doctoral Peng Jiang, PhD, e Wenjing Du, PhD, decidiram testar se um par de enzimas, da enzima malic 1 e da enzima malic 2 (ME1 e ME2), poderia ser involvido. As enzimas Malic recicl o malato - uma molécula intermediária - de novo em um produto final da glicólise - piruvato - armazenar a energia no processo. As enzimas Malic são importantes para ajustar o fluxo metabólico ao fato que prolifera as procuras das pilhas para a energia e a biosíntese. Assim, estas duas enzimas são afinadas à energia e ao estado proliferative da pilha.

A equipe de Yang encontrou que p53 inibe a expressão malic da enzima, tais que a perda de p53 faz com que a abundância malic da enzima aumente. Inversamente, as enzimas malic mantêm p53 na verificação; a perda de enzimas malic ramps acima a activação p53 e induz o senescence através do downregulation de um inibidor p53 (Mdm2) ou da produção de radicais do oxigênio. O Overexpression de enzimas malic inibe o senescence.

O resultado, Yang explica, é de “um laço reacção” no que activação de p53 suprima a expressão malic da enzima, reduzindo níveis malic da enzima e promova p53 upregulating, conduzindo ao senescence. Por outro lado, o upregulation de enzimas malic inibe p53. a inibição p53 afrouxa o aperto da proteína na expressão malic da enzima, permitindo que os níveis malic da enzima aumentem.

“Este é um circuito,” diz. “Circundando este laço, você obtem a activação consideravelmente robusta.”

Estes mesmos resultados jogaram para fora nos modelos animais descritos no estudo de natureza. A perda de ME1 ou de ME2 reduziu o peso do tumor, mesmo com pilhas do tumor de p53-null, que sugere uma adicional, função de p53-independent de enzimas malic. E, o overexpression de enzimas malic conduziu a uns tumores mais substanciais.

De acordo com Yang, o estudo cavilha enzimas malic como os jogadores moleculars que ligam o senescence e o estado metabólico. Aquelas enzimas poderiam potencial servir como alvos anticancerosos da droga, diz. Mas igualmente importante, podem igualmente jogar um papel no processo normal de envelhecimento celular.

O “Senescence está envelhecendo a nível celular,” diz Yang, que nota que a pesquisa considerável demonstrou uma correlação entre a limitação e o tempo calóricos. “Nós podemos ter identificado um bom ponto de partida para compreender como envelhecer trabalha.”

Source:

University of Pennsylvania