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la activación p53 suprime la expresión málica de la enzima y lleva a la senectud en células precancerosas

Es quizás imposible exagerar la importancia del gen de supresor del tumor p53. Es el único lo más frecuentemente gen transformado en tumores humanos. p53 mantiene las células precancerosas la verificación haciendo las células, entre otras cosas, llegar a ser senescentes - envejecimiento en el nivel celular. La baja de p53 hace las células ignorar las señales celulares que harían normalmente que el mutante o las células dañadas muere o que para el crecer.

En fin, el camino p53 es un objetivo obvio y atractivo para los reveladores de la droga. Pero esa estrategia ha probado hasta ahora difícil, mientras que la mayoría de las proteínas reguladoras p53 operan vía las acciones recíprocas de la proteína-proteína, que hacen para los objetivos pobres de la droga, en comparación con unos basados en las enzimas.

Ahora, las personas de los investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman, Universidad de Pensilvania, han determinado una clase de los genes del objetivo p53 y las moléculas reguladoras que representan a candidatos terapéuticos más prometedores.

Como Xiaolu Yang, el doctorado, el profesor de la biología del cáncer y el investigador en el instituto de investigación de cáncer de la familia de Abramson de Penn, y sus personas describen en una publicación en línea anticipada de la naturaleza, p53 participa en un circuito de reacción molecular con las enzimas málicas, de tal modo mostrando que la actividad p53 también está implicada en metabolismo de regulación. (El papel determinado laboratorio de Yang p53 en metabolismo de la glucosa en el pasado.)

Las nuevas conclusión, Yang dice, sugiere que p53 actúe como sensor molecular de la tensión metabólica y explique cómo la tensión metabólica puede llevar a la senectud en células.

“Destapamos un mecanismo regulador importante para p53 así como un mecanismo del determinante para p53,” Yang dice.

Importante, las conclusión también determinan las enzimas málicas como novela y los objetivos farmacéuticos potencialmente útiles para la terapia anticáncer, tan bién como posible mediadores del proceso normal del envejecimiento - aunque ninguna de las dos posibilidades fue dirigido real en el estudio actual.

Mientras que las células llegan a ser dañadas y precancerosas, la proteína p53 evita que esas células continúen hacia tumores que se convierten causando las células al senesce. Las señales de entrada metabólicas también regulan senectud, pero los relevos moleculares que acoplan esos dos procesos -- senectud y metabolismo -- seguido siendo desconocido.

Yang y sus personas, incluyendo los becarios postdoctorales Peng Jiang, doctorado, y Wenjing Du, doctorado, decidían a probar si un par de enzimas, de la enzima málica 1 y de la enzima málica 2 (ME1 y ME2), podría estar implicado. Las enzimas málicas reciclan el malato - una molécula intermedia - nuevamente dentro de un producto final de la glicolisis - piruvato - salvar energía en el proceso. Las enzimas málicas son importantes para ajustar fundente metabólico para adaptarse a las demandas de las células de la proliferación para la energía y la biosíntesis. Así, estas dos enzimas se adaptan a la energía y al estado proliferativo de la célula.

Las personas de Yang encontraron que p53 inhibe la expresión málica de la enzima, tales que la baja de p53 hace abundancia málica de la enzima aumentar. Inversamente, las enzimas málicas mantienen p53 la verificación; la baja de enzimas málicas ramps hacia arriba la activación p53 e induce senectud vía el downregulation de un inhibidor p53 (Mdm2) o la producción de radicales del oxígeno. El énfasis excesivo de enzimas málicas inhibe senectud.

El resultado, Yang explica, es un “rizo alimentación-delantero” en qué activación de p53 suprime la expresión málica de la enzima, reduciendo niveles málicos de la enzima y fomenta p53 upregulating, llevando a la senectud. Por otra parte, el upregulation de enzimas málicas inhibe p53. la inhibición p53 afloja la mordaza de la proteína en la expresión málica de la enzima, permitiendo que los niveles málicos de la enzima suban.

“Esto es un circuito,” él dice. “Circundando este rizo, usted consigue la activación bastante robusta.”

Estos mismos resultados jugaron fuera en los modelos animales descritos en el estudio de naturaleza. La baja de ME1 o de ME2 redujo el peso del tumor, incluso con las células del tumor de p53-null, que sugiere un adicional, función de p53-independent de enzimas málicas. Y, el énfasis excesivo de enzimas málicas llevó a tumores más sustanciales.

Según Yang, el estudio enclavija las enzimas málicas como jugadores moleculares que conectan senectud y el estado metabólico. Esas enzimas podrían potencialmente servir como objetivos anticáncer de la droga, él dice. Pero igualmente importante, pueden también desempeñar un papel en el proceso normal del envejecimiento celular.

La “senectud está envejeciendo en el nivel celular,” dice Yang, que observa que la considerable investigación ha demostrado una correlación entre la restricción y la vida útil calóricas. “Pudimos haber determinado un buen punto de partida para entender cómo el envejecimiento trabaja.”

Source:

University of Pennsylvania