Les chercheurs recensent la voie de signalisation employée par les parasites malariques pour détruire des cellules hôte

Une des manières dont les plus insidieuses les maladies parasites telles que la malaria et la toxoplasmose assouvissent leur ravage est en détournant les processus cellulaires naturels de leur hôte, tournant l'individu contre l'individu. Les chercheurs de l'École de Médecine, de l'Université de Pennsylvanie et de l'Université John Hopkins de Perelman, abouties par Doron Greenbaum, Ph.D., professeur adjoint de la pharmacologie chez Penn, ont recensé la voie de signalisation de cellules employée par ces parasites pour s'échapper de et pour détruire leurs cellules hôte et pour infecter les cellules neuves -- montrer le chemin vers des stratégies neuves possibles d'arrêter ces maladies dans leurs pistes. L'étude apparaît dans la cellule, l'hôte et le microbe.

Quand le falciparum de Plasmodium et des parasites du gondii de toxoplasme envahissent une cellule hôte, ils reprennent le domicile à l'intérieur « d'une vacuole parasitophorous » (picovolte), élevant et se reproduisant pendant environ 48 heures. Alors ils ont éclaté hors du picovolte, complet détruisant et dissolvant le cytosquelette à base de protéines de leur hôte, se libérant pour chercher et infecter les cellules hôte neuves. Les anciens travaux de Greenbaum ont prouvé que le falciparum de P. et le gondii de T. détournent le calpain calcium-réglé d'enzymes des cellules hôte et l'emploient pour décomposer le cytosquelette d'hôte. L'étude actuelle de cellules, d'hôte et de microbe a pris la prochaine mesure du recensement qui héberge la voie de signalisation était impliqué, dans le but de dérailler la sortie du secours du parasite, de l'enfermer à l'intérieur de la cellule hôte et de l'éviter de l'infection de propagation.

« Nous avons trouvé une voie entière de signalisation dans la cellule hôte humaine que le parasite engage, à partir d'un récepteur G-protéine-accouplé, que le parasite emploie pour démonter le cytosquelette de la cellule hôte, le faisant effondrer, » Greenbaum explique. « Il y a une suite complexe de protéines en cette cascade de signalisation. Une des protéines principales est la protéine kinase C [PKC]. Nous avons trouvé énormément de validation biologique pour l'existence et utilisation de cette voie dans les deux organismes parasites. »

L'indépendant du calpain, les chercheurs a également constaté que l'hôte PKC a joué un rôle majeur dans la perte d'adducin de protéine du cytosquelette d'hôte, contribuant grand à son effondrement.

Pour vérifier le rôle de la cascade de signalisation de PKC dans le procédé de la maladie, Greenbaum et ses collaborateurs ont vérifié les inhibiteurs connus de PKC dans les deux analyses de cellules et dans des modèles de souris. Ces études ont montré une diminution marquée de l'infection parasite pour le falciparum de P. et le gondii de T. Des notes de Greenbaum, « c'est une enzyme humaine [PKC] cette nous visent, et en l'empêchant nous avons fondamentalement bloqué les parasites de sortir. Ils sont enfermés et meurent dans les cellules hôte. » Un avantage clé d'une telle approche, explique Greenbaum, est que « visant une protéine d'hôte engendrera moins de résistance parce que le parasite n'a aucun contrôle génétique de l'hôte. »

Un des inhibiteurs vérifiés était un sotrastaurin appelé oralement de médicament disponible neuf, un inhibiteur de PKC. Ce médicament a déjà réussi des essais de phase I et subit actuel des essais de phase II pour différents signes. Dans les études de souris, la gestion de sotrastaurin a également eu comme conséquence une diminution significative dans la parasitémie et a nettement augmenté des taux de survie contre le berghei ANKA de Plasmodium, de ce fait montrant le potentiel grand comme antipaludique oral.

« Nous avons couvert cette ligne de recherche sur une classe de médicaments qui est déjà contrôlée, » dit Greenbaum. « Nous sommes tout à fait enthousiastes à ce sujet. Nous avons trouvé un composé qui déjà est employé dans les essais chez l'homme et est considéré sûr. »

Greenbaum et son équipe sont pleins d'espoir qu'après une expérimentation animale plus considérable, la prochaine opération pourrait être des essais humains de sotrastaurin contre la malaria. Ce composé, ou inhibiteurs assimilés de PKC, a pu fournir une arme multipronged contre la malaria et toute autre maladie parasite.

« Cette approche pourrait être employée en tant que préventif et une demande de règlement, » Greenbaum dit. « Nous avons un certain signe qu'elle pourrait également utilisé au transmission par blocs. »