I ricercatori identificano la via di segnalazione usata dai parassiti malarici per distruggere le cellule ospiti

Uno dei modi più insidiosi che le malattie parassitarie quali malaria e la toxoplasmosi provocano la loro distruzione è dirottando i trattamenti cellulari naturali del loro ospite, giranti l'auto contro l'auto. I ricercatori dalla scuola di medicina, dall'università della Pennsylvania e dalla Johns Hopkins University di Perelman, piombo da Doron Greenbaum, Ph.D., assistente universitario di farmacologia a Penn, hanno identificato la via di segnalazione delle cellule usata da questi parassiti per sfuggire a da e distruggere le loro cellule ospiti e per infettare le nuove celle -- indicando la strada verso le nuove strategie possibili fermare queste malattie nei loro cingoli. Lo studio compare nella cella, nel host ed in microbo.

Quando parassiti il falciparum del plasmodio e del gondii del toxoplasma invadono una cellula ospite, prendono la residenza dentro “un vacuolo parasitophorous„ (PV), coltivante e ripiegantesi per circa 48 ore. Poi hanno scoppiato dal PV, completamente distruggente e dissolvente il citoscheletro a base di proteine del loro host, liberandosi per cercare ed infettare le nuove cellule ospiti. Il lavoro precedente di Greenbaum ha indicato che sia il falciparum del P. che il gondii del T. dirottano il calpain calcio-regolamentato degli enzimi dalle cellule ospiti e lo usano per ripartire il citoscheletro ospite. Lo studio corrente delle cellule, ospite e del microbo ha intrapreso il punto seguente dell'identificazione che ospitano la via di segnalazione erano implicate, allo scopo di deragliare l'uscita d'emergenza del parassita, intrappolante la dentro la cellula ospite ed impedente la l'infezione di diffusione.

“Abbiamo trovato un'intera via di segnalazione nella cellula ospite umana che il parassita impegna, a partire da un ricevitore G-proteina-accoppiato, che il parassita usa per smantellare il citoscheletro della cellula ospite, inducente lo a sprofondare,„ Greenbaum spiega. “Ci sono le serie complesse di proteine in questa cascata di segnalazione. Una delle proteine chiave è chinasi proteica C [PKC]. Abbiamo trovato una somma enorme di convalida biologica per l'esistenza e l'uso di questa via in entrambi gli organismi parassitari.„

L'indipendente da calpain, i ricercatori egualmente ha trovato che il host PKC ha svolto un ruolo importante nella perdita di adducin della proteina dal citoscheletro ospite, contribuente notevolmente al suo crollo.

Per verificare il ruolo della cascata di segnalazione di PKC nel trattamento di malattia, Greenbaum ed i suoi collaboratori hanno provato gli inibitori conosciuti di PKC in entrambe le analisi delle cellule e nei modelli del mouse. Questi studi hanno mostrato una profonda diminuzione nell'infezione parassitaria per sia il falciparum del P. che il gondii del T. Note di Greenbaum, “è un enzima umano [PKC] quel noi sta mirando a ed inibendolo abbiamo bloccato basicamente i parassiti dall'uscire. Sono bloccati e muoiono all'interno delle cellule ospiti.„ Un vantaggio chiave di un tal approccio, spiega Greenbaum, è che “mirando ad una proteina ospite genererà la meno resistenza perché il parassita non ha controllo genetico sopra il host.„

Uno degli inibitori provati era oralmente un nuovo agente disponibile chiamato sotrastaurin, un inibitore di PKC. Questa droga già ha passato le prove di fase I e corrente sta subendo le prove di fase II per varie indicazioni. Negli studi del mouse, l'amministrazione di sotrastaurin egualmente ha provocato una diminuzione significativa nella parassitemia e contrassegnato ha aumentato i tassi di sopravvivenza contro il berghei ANKA del plasmodio, così mostrando il grande potenziale come antimalarico orale.

“Abbiamo trasportato sulle spalle questa riga di ricerca su una classe della droga che già è controllata,„ diciamo Greenbaum. “Siamo abbastanza emozionanti a tale proposito. Abbiamo trovato un composto che già è utilizzato nelle prove in esseri umani ed è reputato sicuro.„

Greenbaum ed il suo gruppo sono promettenti che dopo sperimentazione animale più estesa, il punto seguente potrebbe essere prove umane del sotrastaurin contro malaria. Questo composto, o i simili inibitori di PKC, ha potuto fornire un'arma multipronged contro malaria e l'altra malattia parassitaria.

“Questo approccio potrebbe essere usato come sia un profilattico che un trattamento,„ Greenbaum dice. “Abbiamo certa indicazione che potrebbe anche usato alla trasmissione di blocco.„